無糖尿病病史的體檢者糖化血紅蛋白與頸動脈內(nèi)-中膜厚度及動脈粥樣硬化的相關(guān)性研究

李 巖，王亞珍，郝志華，宋光耀，王麗紅，焦麗娜

糖化血紅蛋白(HbA1c)是血紅蛋白與葡萄糖游離醛基間發(fā)生的非酶縮合反應(yīng)，能宏觀反映受檢者近2～3個(gè)月的平均血糖水平。HbA1c作為糖尿病的篩選、診斷及血糖控制效果評價(jià)的有效檢測指標(biāo)，在臨床中得到了廣泛應(yīng)用。頸動脈內(nèi)-中膜厚度(IMT)的增加和/或粥樣斑塊的形成已成為判斷動脈粥樣硬化(AS)的有效指標(biāo)，是高血壓、冠心病、糖尿病等心腦血管疾病的獨(dú)立高危因素。本研究旨在探討本地區(qū)無糖尿病病史的體檢者HbA1c與頸動脈IMT、AS的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年9月—2013年6月河北省人民醫(yī)院體檢中心的體檢者4 954例，剔除既往有糖尿病病史者454例，最終入選4 500例。其中男2 133例，女2 367例；年齡46～78歲，平均(62.5±4.7)歲。

1.2 方法 對所有體檢者進(jìn)行體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及頸動脈超聲檢查。

1.2.1 體格檢查 包括測量身高、體質(zhì)量、血壓等，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 空腹抽血，采用高壓液相色譜法測定HbA1c水平；使用自動生化儀檢測空腹血糖(FPG)和血脂〔總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)〕。再按HbA1c水平和FPG水平將患者分別分為5個(gè)亞組：HbA1c≤5.0%為Hb1組(1 223例)，HbA1c5.1%～6.0%為Hb2組(1 191例)，HbA1c6.1%～7.0%為Hb3組(883例)，HbA1c7.1%～8.0%為Hb4組(650例)，HbA1c>8.0%為Hb5組(553例)；FPG≤5.5 mmol/L為FP1組(1 347例)，F(xiàn)PG 5.6～6.0 mmol/L為FP2組(1 077例)，F(xiàn)PG 6.1～7.0 mmol/L為FP3組(818例)，F(xiàn)PG 7.1～8.0 mmol/L為FP4組(657例)，F(xiàn)PG>8.0 mmol/L為FP5組(601例)。

1.2.3 頸動脈超聲檢查 采用Seimens S2000彩色超聲診斷儀，高頻線陣探頭，頻率3～15 MHz，對頸動脈的IMT及斑塊進(jìn)行測量。選擇頸總動脈遠(yuǎn)端近分叉處1 cm處后壁測量頸動脈IMT，取雙側(cè)平均值作為頸總動脈IMT，并觀察有無斑塊形成。頸動脈粥樣硬化斑塊的測量在可顯示最大厚度的長軸切面進(jìn)行并計(jì)算斑塊評分。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 IMT增厚的診斷標(biāo)準(zhǔn) 頸總動脈干處IMT≥1.0 mm，分叉處IMT≥1.2 mm確定為增厚。

1.3.2 斑塊的診斷標(biāo)準(zhǔn) 局限性IMT增厚凸入動脈管腔至少0.5 mm，或較周圍IMT增加超過50%，或IMT超過1.5 mm[1]。

1.3.3 AS的診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷符合中華醫(yī)學(xué)會第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議(1995年)修訂的《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》[2]，并經(jīng)超聲測定IMT增厚及斑塊形成所證實(shí)。

1.3.4 斑塊評分標(biāo)準(zhǔn) 無斑塊為0分；斑塊1個(gè)，厚度<2.0 mm為1分；斑塊1個(gè)，厚度2.0～4.0 mm或多個(gè)斑塊，厚度<2.0 mm為2分；斑塊1個(gè)，厚度>4.0 mm或多個(gè)斑塊，厚度2.0～4.0 mm為3分。

2 結(jié)果

2.1 HbA1c不同水平組體檢者臨床資料比較 HbA1c不同水平組體檢者的年齡、BMI、FPG、TC、LDL-C、IMT、斑塊評分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；組間兩兩比較：Hb2組年齡、LDL-C高于Hb1組而IMT低于Hb1組；Hb3組年齡、FPG、TC高于Hb1組和Hb2組，BMI、IMT、斑塊積分高于Hb2組，但LDL-C低于Hb2組；Hb4組年齡、FPG、IMT、斑塊積分均高于Hb1組、Hb2組、Hb3組，TC、LDL-C高于Hb1組和Hb2組，BMI高于Hb2組；Hb5組年齡高于Hb1組和Hb2組但低于Hb3組和Hb4組，F(xiàn)PG、IMT、斑塊評分高于其他4組，LDL-C高于Hb1組、Hb2組和Hb3組，BMI、TC高于Hb1組和Hb2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；各組TG、HDL-C比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2 FPG不同水平組體檢者臨床資料比較 FPG不同水平組體檢者的年齡、BMI、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、IMT、斑塊評分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；組間兩兩比較：FP2組年齡、BMI、TC、TG、LDL-C、斑塊積分高于FP1組；FP3組年齡、BMI、HbA1c、TG、LDL-C、IMT、斑塊積分高于FP1組和FP2組，而HDL-C低于FP1組和FP2組，TC高于FP1組；FP4組年齡、IMT、斑塊評分高于FP1組、FP2組和FP3組，BMI、TG高于FP1組和FP2組，HDL-C低于FP1組和FP2組，LDL-C低于FP2組和FP3組；FP5組年齡高于FP1組、FP2組、FP3組但低于FP4組，HbA1c、TC、IMT、斑塊評分高于其他4組，BMI高于FP1組和FP2組，TG高于FP1組、FP2組和FP3組，HDL-C低于FP1組和FP2組，LDL-C高于FP1組和FP4組但低于FP3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

表1 HbA1c不同水平組體檢者臨床資料比較

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)，F(xiàn)PG=空腹血糖，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，IMT=內(nèi)-中膜厚度；與Hb1組比較，*P<0.05；與Hb2組比較，△P<0.05；與Hb3組比較，▲P<0.05；與Hb4組比較，☆P<0.05

表2 FPG不同水平組體檢者臨床資料比較

注：HbA1c=糖化血紅蛋白；與FP1組比較，*P<0.05；與FP2組比較，△P<0.05；與FP3組比較，▲P<0.05；與FP4組比較，☆P<0.05

2.3 相關(guān)性分析 結(jié)果顯示，IMT與HbA1c、FPG、BMI均呈正相關(guān)(r值分別為0.421、0.315、0.378，均P<0.05)。

2.4 HbA1c不同水平組及FPG不同水平組AS患病率比較 HbA1c不同水平組及FPG不同水平組AS患病率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中Hb2組AS患病率低于Hb1組，然后隨著HbA1c水平的逐步升高，AS患病率也逐步升高；FP3組AS患病率低于FP1組，F(xiàn)P4、FP5組AS患病率高于FP1、FP2、FP3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.005，見表3)。

表3 HbA1c不同水平組和FPG不同水平組體檢者AS患病率比較 〔n(%)〕

Table3 Comparison of AS prevalence among groups with different HbA1clevels and among groups with different FPG levels

HbA1c分組例數(shù)患病率FPG分組例數(shù)患病率Hb1組1223465(3802)FP1組1347527(3912)Hb2組1191384(3224)?FP2組1077390(3621)Hb3組 883490(5549)?△FP3組 818259(3166)?Hb4組 650452(6954)?△▲FP4組 657339(5160)?△▲Hb5組 553376(6799)?△▲☆FP5組 601327(5441)?△▲χ2值39637χ2值10109P值<001P值<001

注：與Hb1組、FP1組比較，*P<0.005；與Hb2組、FP2組比較，△P<0.005；與Hb3組、FP3組比較，▲P<0.005；與Hb4組、FP4組比較，☆P<0.005

3 討論

2型糖尿病(T2DM)是目前最常見的代謝性疾病，且患病率不斷提高。根據(jù)河北省疾病預(yù)防控制中心的調(diào)查數(shù)據(jù)，目前我省T2DM患病人數(shù)為600多萬人，以中老年尤甚，在部分病程較短甚至剛確診的T2DM患者中，可發(fā)現(xiàn)不同程度的AS，但AS病變常無任何癥狀，可僅表現(xiàn)為大血管IMT增加和/或血管內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊形成，是亞臨床AS的重要表現(xiàn)之一[3]。HbA1c是血液中的葡萄糖游離醛基與血紅蛋白游離氨基間的非酶縮合產(chǎn)物，血糖水平是其含量發(fā)生波動的因素之一。由于紅細(xì)胞在血液循環(huán)中的壽命約為120 d，因此檢測HbA1c可以反映近2～3個(gè)月的平均血糖水平，且不受抽血時(shí)間、飲食、用藥等情況的影響，為中長期血糖水平指標(biāo)，目前已成為臨床評價(jià)糖尿病血糖控制效果的金指標(biāo)[4-6]。既往的前瞻性流行病學(xué)研究結(jié)果提示，HbA1c水平能預(yù)測未來發(fā)生糖尿病[7]、心血管事件或心血管死亡的危險(xiǎn)性[8-10]。此外，HbA1c可直接反映體內(nèi)終末糖基化產(chǎn)物(AGE)水平，大量AGE堆積于血管壁引起血管結(jié)構(gòu)改變和功能障礙，并通過促進(jìn)分泌細(xì)胞因子，促進(jìn)動脈硬化、血凝異常及血栓形成。AGE普遍存在于糖尿病患者的血管系統(tǒng)內(nèi)，對AS病程的進(jìn)展起著十分重要的作用[11]。在本研究人群中，隨著HbA1c水平不同程度的提高，F(xiàn)PG、IMT、斑塊評分也隨之升高，體檢者發(fā)生AS的危險(xiǎn)性增加。且相關(guān)分析顯示IMT與HbA1c水平呈正相關(guān)。

高血糖是糖尿病大血管病變的另一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。長期的高血糖可能影響一氧化氮/內(nèi)皮素系統(tǒng)、氧化應(yīng)激、激活凝血酶原、增加內(nèi)皮細(xì)胞間黏附性以及細(xì)胞因子分泌，從而使血管收縮和通透性增加、機(jī)體抗血栓能力下降、血栓形成、血管內(nèi)膜-中層增殖變厚，泡沫細(xì)胞堆積逐漸形成動脈粥樣硬化斑塊[12]。持續(xù)高血糖對血管的損害是全身性、廣泛性、多部位的，其對大、中血管和微小血管病變均起一定作用。在本研究人群中，隨著FPG水平的提高，受檢者IMT、斑塊評分也隨之升高，F(xiàn)P3組HbA1c高于FP1組和FP2組，F(xiàn)P5組HbA1c均高于其他4組，且相關(guān)分析顯示IMT與FPG水平呈正相關(guān)。因此，可以通過檢測IMT來了解受檢者的心腦血管高危狀態(tài)，通過對血糖水平的良好控制來改善血管病變，進(jìn)而降低發(fā)生心腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究同時(shí)也觀察到HbA1c不同水平組(除外TG和HDL-C)和FPG不同水平組TC、TG、HDL-C、LDL-C水平間有差異。糖尿病患者持續(xù)高血糖嚴(yán)重影響體內(nèi)脂質(zhì)代謝，表現(xiàn)為TC、TG、LDL-C升高，HDL-C降低，從而進(jìn)一步加速斑塊形成。高TC可促進(jìn)膜磷脂釋放花生四烯酸，使血漿血栓素A2(TXA2)增高，加速血栓形成[13]。高TG抑制纖溶系統(tǒng)，降低HDL-C，增加子顆粒LDL-C參與AS形成，LDL-C增加亦促發(fā)AS。HDL-C被認(rèn)為是一種抗AS的脂蛋白，其水平升高則AS的發(fā)生率減少[3]。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)在無糖尿病病史的體檢者中，隨著HbA1c、FPG的升高，BMI也有升高的趨勢。有文獻(xiàn)報(bào)道，糖代謝異常尤其是T2DM的易患因素之一是肥胖。肥胖人群中糖尿病患病率遠(yuǎn)高于非肥胖者。BMI是反映肥胖的人體測量指標(biāo)之一。有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者患糖尿病的發(fā)生率在6.8%～100.0%。隨著肥胖的加重和持續(xù)時(shí)間的延長，糖尿病發(fā)病率不斷升高，中等程度肥胖者糖尿病發(fā)病率是體質(zhì)量正常者的4倍，而高度肥胖者為正常人的21倍[14]。而且，本研究發(fā)現(xiàn)IMT與BMI呈正相關(guān)，其機(jī)制可能為：(1)脂肪因子改變，研究證實(shí)脂肪是重要的內(nèi)分泌器官，能分泌多種脂肪因子、炎性因子、血管活性物質(zhì)及游離脂肪酸，這些因子通過旁分泌或自分泌作用于心血管系統(tǒng)；(2)肥胖加重胰島素抵抗，腹型肥胖易導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪分解，產(chǎn)生的游離脂肪酸易在肝和肌肉酯化，形成脂質(zhì)異位沉積，產(chǎn)生胰島素抵抗[15]。

國內(nèi)外已有較多研究證實(shí)，頸動脈粥樣硬化的程度可作為反映冠狀動脈及全身AS的一項(xiàng)指標(biāo)。頸部血管位置淺表，易于觀察，可以作為觀察大血管粥樣硬化的窗口，而頸動脈IMT與頸動脈粥樣硬化程度呈正相關(guān)[16]，是對心血管疾病評估的有效方法和指標(biāo)[17]。本研究結(jié)果顯示，IMT隨HbA1c、FPG水平的升高而逐漸升高，因此對頸動脈IMT的超聲監(jiān)測有重要意義。

總之，在無糖尿病病史的體檢者中，IMT與HbA1c、FPG及BMI水平呈正相關(guān)。因此，可以通過對HbA1c、FPG水平的良好控制來改善血管病變，進(jìn)而降低發(fā)生心腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)，可以通過檢測IMT來了解糖尿病患者的心腦血管高危狀態(tài)，早期發(fā)現(xiàn)和評價(jià)糖尿病患者的AS程度[18]。彩色多普勒超聲不僅能夠較為準(zhǔn)確地反映斑塊的形態(tài)和性質(zhì)，而且可以判斷頸部動脈狹窄的嚴(yán)重程度和范圍，已成為早期診斷AS和選擇治療方案的重要檢查手段。

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