全腦放療聯(lián)合伊立替康治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究

郭宇玲，李麗芳，徐麗瑤，蔡阿橋，李 勇

肺癌是最為常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,在我國(guó)已占惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的首位[1-2]。近年來(lái)隨著化療進(jìn)展和靶向治療的問(wèn)世，肺癌的治療已取得一定的進(jìn)步，但隨著影像診斷水平的提高及患者生存期的延長(zhǎng)，肺癌腦轉(zhuǎn)移率也隨之升高，肺癌腦轉(zhuǎn)移逐漸成為肺癌治療的主要問(wèn)題。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的概率約為30%[3]。腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后極差，不治療者中位生存期為1～3個(gè)月，激素治療約為4個(gè)月，全腦放療僅為4～6個(gè)月[4]。因化療藥物難以透過(guò)血-腦脊液屏障，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療仍為全腦放療，但療效欠佳。近年來(lái)全腦放療聯(lián)合依立替康(CPT-11)在治療腦瘤和腦轉(zhuǎn)移癌顯示出較好的療效，本研究采用全腦放療聯(lián)合CPT-11化療的劑量爬坡試驗(yàn),通過(guò)逐漸增加CPT-11的藥物劑量,觀察其毒副作用、最大耐受劑量(MTD)及劑量限制毒性(DLT),為Ⅱ期臨床推薦使用劑量。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2009年10月—2012年11月南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移(不可手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移病灶)患者27例為研究對(duì)象，其中男17例，女10例；年齡46～70歲，平均58.5歲；肺腺癌18例、鱗癌4例、大細(xì)胞癌3例、混合癌2例。患者均否認(rèn)有高血壓、糖尿病、冠心病等疾病病史，否認(rèn)腫瘤家族史等情況。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡18～70歲；(2)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的NSCLC，即腺癌(包括細(xì)支氣管肺泡癌)、鱗癌、大細(xì)胞癌或混合型(鱗癌和腺癌混合)；(3)增強(qiáng)CT或磁共振成像(MRI)診斷為腦轉(zhuǎn)移瘤；(4)治療前有可測(cè)量的或可評(píng)價(jià)的病灶，普通CT或MRI掃描≥20 mm，螺旋CT掃描直徑≥10 mm；(5)體力狀況評(píng)分(KPS評(píng)分)≥70分，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；(6)無(wú)主要器官功能障礙，血常規(guī)、肝功能、腎功能及心臟功能正常，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)白細(xì)胞計(jì)數(shù)>4.0×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>1.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)>100×109/L，血紅蛋白>100 g/L；(7)依從性好并易于隨診到的患者。凡符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者首先要在了解試驗(yàn)詳情后簽署知情同意書(shū)。當(dāng)患者完成入組前所有檢查并合格時(shí)方可正式入組。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)無(wú)可測(cè)量病灶或病灶不可評(píng)估者；(2)妊娠、哺乳期或未育患者；(3)骨轉(zhuǎn)移或胸腔積液為惟一可評(píng)價(jià)病灶；(4)有嚴(yán)重或未控制的心臟病或病史者；(5)肝、腎功能不全者；(6)有未控制的糖尿病或高血壓；(7)有活動(dòng)性消化道潰瘍；(8)有嚴(yán)重藥物過(guò)敏史者；(9)有精神病史者；(10)不能理解和表達(dá)知情同意者；(11)研究者認(rèn)為不能參加本試驗(yàn)者。

1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) (1)違反入組標(biāo)準(zhǔn)；(2)未按治療計(jì)劃進(jìn)行；(3)因毒副作用而出組的患者不評(píng)價(jià)進(jìn)展時(shí)間(TTP)和療效，但是其藥物毒副作用應(yīng)當(dāng)列入統(tǒng)計(jì)；(4)主要指標(biāo)缺少或重要臨床資料不全者。

1.5 退出標(biāo)準(zhǔn) (1)受試者本人要求退出試驗(yàn)；(2)出現(xiàn)Ⅲ級(jí)以上非血液性毒性(不包括惡心、嘔吐、脫發(fā))，經(jīng)對(duì)癥治療后不能恢復(fù)，或發(fā)生嚴(yán)重不良事件者；(3)研究者認(rèn)為宜退出治療；(4)任何原因推遲2周以上治療者(超出流程表規(guī)定的給藥或檢查時(shí)間)。

1.6 研究方法

1.6.1 全腦放療 全腦劑量40 Gy/20次，分次劑量2 Gy，每周一到周五進(jìn)行，共4周。

1.6.2 CPT-11化療 放射治療第1周開(kāi)始給藥，每周六給藥1次，CPT-11加入0.9%氯化鈉溶液500 ml中進(jìn)行靜脈滴注。CPT-11分為6個(gè)劑量遞增組，即25 mg/m2組、50 mg/m2組、65 mg/m2組、80 mg/m2組、100 mg/m2組、120 mg/m2組，1次/周，共4周。每個(gè)劑量組至少入組3例患者，如沒(méi)有Ⅲ或Ⅳ級(jí)毒副作用，3例患者接著入選下一劑量組，直至達(dá)到MTD。

1.6.3 MTD定義 MTD定義為DLT的下一劑量組，即出現(xiàn)因放化療毒副作用導(dǎo)致治療中斷1周或以上；非血液學(xué)毒性：≥50%的患者出現(xiàn)Ⅱ～Ⅲ級(jí)肝或腎功能損害，Ⅳ級(jí)惡心或嘔吐，Ⅲ～Ⅳ級(jí)腹瀉；血液學(xué)毒性：Ⅳ級(jí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，Ⅲ級(jí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降持續(xù)7 d以上或Ⅲ級(jí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降伴發(fā)熱，Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)血小板計(jì)數(shù)或血紅蛋白下降。3例患者中1例出現(xiàn)DLT，在同一劑量組中再次納入3例患者，如再次出現(xiàn)DLT，即認(rèn)定為MTD。Ⅱ期臨床試驗(yàn)推薦劑量為MTD的下一劑量組[5]。

1.6.4 毒副作用 按世界衛(wèi)生組織(WHO)抗癌藥物急性與亞急性毒副作用的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為4級(jí)。WHO毒副作用項(xiàng)目以外的毒副作用評(píng)價(jià)方法為輕度反應(yīng)(Ⅰ級(jí))、中度反應(yīng)(Ⅱ級(jí))、重度反應(yīng)(Ⅲ級(jí))及嚴(yán)重危及生命(Ⅳ級(jí))。

1.7 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無(wú)變化(SD)和進(jìn)展(PD)。初步觀察入選患者的治療效果，有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 退出和剔除情況 該臨床試驗(yàn)中,僅1例患者拒絕化療而退出試驗(yàn)。

2.2 臨床療效 27例患者可評(píng)價(jià)臨床療效，3例CR，17例PR，7例SD，總有效率為74.1%(20/27)，具體情況見(jiàn)表1。

2.3 MTD CPT-11從25 mg/m2開(kāi)始,1次/周,連用4 周,3例患者無(wú)明顯毒副作用,隨后進(jìn)入下一個(gè)劑量組。當(dāng)劑量達(dá)到100 mg/m2時(shí),1例患者出現(xiàn)Ⅲ級(jí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，1例患者出現(xiàn)Ⅲ級(jí)血小板計(jì)數(shù)下降；再次納入3例患者時(shí)，1例出現(xiàn)Ⅲ級(jí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，未出現(xiàn)DLT,進(jìn)入下一劑量組，即CPT-11 120 mg/m2。該劑量組的3例患者中1例出現(xiàn)Ⅳ級(jí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，1例出現(xiàn)Ⅲ級(jí)食欲下降，1例出現(xiàn)Ⅲ級(jí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降并Ⅲ級(jí)腹瀉，再次納入的3例患者中，1例患者出現(xiàn)Ⅲ級(jí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降并Ⅲ級(jí)惡心、嘔吐，1例出現(xiàn)Ⅳ級(jí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，1例出現(xiàn)Ⅲ級(jí)血小板計(jì)數(shù)下降并Ⅲ級(jí)食欲下降，2例患者達(dá)到DLT。所以,MTD為120 mg/m2的下一劑量組100 mg/m2。

2.4 毒副作用 Ⅲ～Ⅳ級(jí)毒副作用主要為白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、血小板計(jì)數(shù)下降、惡心嘔吐及腹瀉等，27例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者治療中的毒副作用具體見(jiàn)表2。

表1 27例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的療效(例)

注：CR=完全緩解，PR=部分緩解，SD=無(wú)變化，PD=進(jìn)展

表2 27例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者治療中的毒副作用(例)

3 討論

NSCLC腦轉(zhuǎn)移目前尚無(wú)最佳治療方案，仍以全腦放療為主，部分高度選擇性的患者可采用手術(shù)治療，而對(duì)化療的作用仍持懷疑態(tài)度，主要是因?yàn)榛熕幬锊荒芎芎玫貪B透血-腦脊液屏障。目前常用于治療腦部惡性腫瘤的化療藥物，如替尼泊苷(teniposide，VM-26)、洛莫司汀(lomustine，CCNU)等具有明顯的毒副作用，尤其是血液學(xué)毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，限制了化療的臨床應(yīng)用。近年來(lái)的研究表明，NSCLC腦轉(zhuǎn)移后血-腦脊液屏障的完整性在腫瘤區(qū)域至少部分被破壞[6]。為更好地控制腦轉(zhuǎn)移，提高局部控制率，有學(xué)者開(kāi)始將放療+化療應(yīng)用于NSCLC腦轉(zhuǎn)移，初步結(jié)果顯示化療聯(lián)合放療提高了局部治療的有效率，有延長(zhǎng)中位生存期的趨勢(shì)[7]。

臨床研究顯示CPT-11對(duì)晚期大腸癌、胃癌、肺癌、胰腺癌有效。近來(lái)，CPT-11治療腦瘤和腦轉(zhuǎn)移癌顯示出令人鼓舞的療效[8-10]。有報(bào)道稱，基于CPT-11的聯(lián)合化療方案治療腦轉(zhuǎn)移癌患者獲得滿意的療效，甚至達(dá)到了CR[11]。CPT-11聯(lián)合卡鉑治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移也顯示了較好的療效，14例可評(píng)價(jià)療效的患者中，總有效率達(dá)到了65%[12]。CPT-11為主的化療聯(lián)合放射治療腦轉(zhuǎn)移患者也取得了滿意的療效[13]。

CPT-11是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，主要作用于細(xì)胞周期的S期。體內(nèi)外研究證實(shí),拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑具有放療增敏作用,主要通過(guò)抑制放射引起的潛在致死損傷的修復(fù)和亞致死損傷的修復(fù)實(shí)現(xiàn)的[14]。能夠阻斷射線造成的DNA 斷裂的修復(fù),使可修復(fù)的單鏈斷裂變?yōu)椴豢尚迯?fù)的雙鏈。全腦放療聯(lián)合CPT-11治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的研究設(shè)計(jì)主要考慮以下兩點(diǎn):(1)CPT-11對(duì)腦轉(zhuǎn)移癌既有較好的抗癌活性,又對(duì)放療具有增敏作用；(2)二者合用在空間、時(shí)間上將起到協(xié)同效果,在細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)上具有互補(bǔ)作用。

NSCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，全腦放療療效差，目前針對(duì)腦轉(zhuǎn)移癌常規(guī)使用的化療藥物的療效一般且毒副作用大，而CPT-11對(duì)腦轉(zhuǎn)移癌患者具有較好療效、毒副作用可以耐受，CPT-11聯(lián)合腦部放射治療可能將產(chǎn)生更好的治療效果，基于此，本研究啟動(dòng)全腦放療聯(lián)合CPT-11治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的Ⅰ期臨床研究，初步觀察療效和毒副作用。本研究顯示：全腦放療聯(lián)合CPT-11治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者總有效率為74.1%，全組無(wú)治療相關(guān)死亡。CPT-11 100 mg/m2時(shí)納入的3例患者中有1例患者出現(xiàn)Ⅲ級(jí)血小板計(jì)數(shù)下降；再次納入3例患者時(shí)，無(wú)DLT出現(xiàn),進(jìn)入CPT-11 120 mg/m2。該劑量組的3例患者中1例出現(xiàn)Ⅳ級(jí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，1例出現(xiàn)Ⅲ級(jí)食欲下降，1例出現(xiàn)Ⅲ級(jí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降并Ⅲ級(jí)腹瀉，再次納入的3例患者中，1例患者出現(xiàn)Ⅲ級(jí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降并Ⅲ級(jí)惡心、嘔吐，1例出現(xiàn)Ⅳ級(jí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，1例出現(xiàn)Ⅲ級(jí)血小板計(jì)數(shù)下降并Ⅲ級(jí)食欲下降，出現(xiàn)DLT。100 mg/m2時(shí)患者的有效率最高達(dá)6/6，但病例較少，與80 mg/m2僅相差1例有效患者，且該劑量組時(shí)患者出現(xiàn)了Ⅳ級(jí)骨髓抑制，安全性尚不理想，而80 mg/m2時(shí)患者療效可觀，且毒副作用小，故Ⅱ期臨床試驗(yàn)推薦劑量為80 mg/m2。

綜上所述，因此全腦放療聯(lián)合CPT-11 治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的限制性毒性主要為骨髓抑制(白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、血小板計(jì)數(shù)下降)及腹瀉,MTD為100 mg/m2。在80 mg/m2劑量水平時(shí)，僅2例患者出現(xiàn)Ⅲ級(jí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，無(wú)Ⅳ級(jí)毒副作用發(fā)生，有效率為5/6，且毒副作用小，故推薦Ⅱ期臨床試驗(yàn)劑量為80 mg/m2。

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