重組人白細胞介素-11預防髓母細胞瘤術后放射治療所致血小板減少的臨床研究*

方恒虎康靜波*趙向飛吳姍珊路澤軍

重組人白細胞介素-11預防髓母細胞瘤術后放射治療所致血小板減少的臨床研究*

方恒虎①康靜波①*趙向飛①吳姍珊①路澤軍①

目的：評價重組人白細胞介素-11(rhIL-11)預防髓母細胞瘤術后放射治療所致血小板減少的療效和不良反應。方法：60例患者采用隨機對照研究方法，將其分為A組(rhIL-11預防治療組30例)和B組(對照組30例)。A組患者放射治療中血小板計數＜100×109/L時或血小板計數較放射治療前基線水平下降＞50%即開始按50μg?kg-1?d-1劑量給予rhIL-11皮下注射，每日1次連續應用，直至血小板計數≥200×109/L時停藥；B組患者不予預防性應用rhIL-11治療，但當血小板計數＜50×109/L時則按50μg?kg-1?d-1劑量給予rhIL-11皮下注射治療，每日1次連續應用，直至血小板計數≥100×109/L時停藥。結果：本研究中54例患者可進行療效評價。rhIL-11可顯著升高髓母細胞瘤術后放射治療中血小板的最低值，顯著縮短血小板減少癥的持續時間和縮短放射治療所需的時間。主要不良反應有注射部位疼痛、硬結、紅腫、水腫、乏力及心悸等，但大多程度較輕，且無其他嚴重不良反應。結論：rhIL-11具有明顯的促血小板生成作用，可顯著減少髓母細胞瘤患者術后放射治療過程中血小板減少的發生率，保證放射治療的順利進行，且不良反應較輕，較易處理。

重組人白細胞介素-11；血小板減少癥；預防；放射治療

髓母細胞瘤術后的全腦全脊髓+瘤床局部加量放射治療已成為髓母細胞瘤標準的放射治療模式，但因全腦全脊髓放射治療照射范圍廣，會造成不同程度的血小板減少，輕者影響放射治療的順利進行，進而影響治療效果，重者則有可能導致自發性顱內出血而危及患者生命。選取2008年7月至2012年6月60例髓母細胞瘤患者納入本研究，在進行放射治療的同時給予重組人白細胞介素-11(recombinant human interleukin-11，rhIL-11)預防治療，降低了血小板減少的發生率，保證了髓母細胞瘤術后放射治療的順利進行。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究共入選60例患者，將其隨機分為A組(rhIL-11治療組)和B組(對照組)，每組30例。

入組條件：①有明確病理學診斷的髓母細胞瘤術后患者；②放射治療前血常規基本正常，即白細胞計數≥4.0×109/L、血紅蛋白≥95 g/L及血小板計數≥100×109/L；③所有患者入院時均經肝、腎功能及心電圖檢查，并排除嚴重肝、腎功能不全，心功能不全Ⅱ級以上，有血栓栓塞疾病史或心率失常史，以及妊娠及哺乳期婦女；④患者年齡在6～24歲，Karnofsky評分≥70分；⑤患者同意并簽署知情同意書。最后出組4例、剔除2例，進入統計分析54例(A組28例，B組26例)。

1.2 治療方法

(1)放射治療。所有患者于術后4周內行全腦全脊髓+瘤床局部縮野放射治療，采用西門子公司Somatom螺旋CT模擬定位機定位，患者取俯臥位，雙手平行置于雙腿外側，熱塑頸肩膜固定。平靜狀態行螺旋CT，層厚5 mm的連續掃描，所有患者均行增強掃描，激光燈3點對位，CT圖像傳輸入Accusoft三維適形TPS系統。

全腦全脊髓照射。①全腦照射：包括顱內全部組織，即大腦、小腦、腦干、腦膜和腦池。用左右兩側野對穿照射，射野的前、上及后界均以顱骨外側為界。下界包括全顱底，因前顱凹較高，為眶上緣到鞍背的連線。接著從鞍背向下連線與枕骨大孔下緣的水平線相交，即為顱中凹和顱后凹的前界和下界；②全脊髓照射：用背側垂直單野(分上下兩野)，上界為全腦射野的下界，下界在脊髓圓錐部(即L2、L3處)。兩側外界在椎弓根的外緣1 cm處，由于骶骨部寬大，兩側外界相應擴大，以防漏照。全腦射野和全脊髓射野之間的邊界每周依次向上移動1次，以防射野銜接處超量或欠量。全腦全脊髓照射的分割方式為1.8 Gy/次/d、5次/周，處方劑量為36 Gy。

瘤床局部縮野照射。結合定位CT平掃及增強圖像，并參考MRI等相關檢查結果，由兩名以上醫生及物理師共同進行腫瘤體積(gross tumor volume，GTV)勾畫。GTV包括MRI上T1加權像瘤床增強區域+T2加權像異常區域。GTV外放2 cm為臨床靶區(clinical target volume，CTV)，計劃靶區(planing target volume，PTV)依據實際操作情況，在CTV基礎上適當外擴0.5 cm。適形野以低熔點鉛模控制，線束視角顯示方向設共面或非共面野3～4個野，采用西門子Priume直線加速器6 MV-X射線為照射源照射，瘤床局部照射的分割方式為2 Gy/次·d-1、5次/周，于全腦全脊髓系統完成劑量36 Gy后連續進行照射追加劑量至56 Gy，理論治療時間為14 d。

(2)升血小板治療。A組28例(應用rhIL-11粉針劑治療，3.0 mg/支，山東齊魯制藥廠提供，批號：20120301)，在血小板計數＜100×109/L時或血小板計數較放射治療前基線水平下降＞50%即開始按50 μg?kg-1?d-1劑量給予rhIL-11皮下注射，1次/d，連續應用，同時繼續行放射治療。隔日檢查血常規，直至血小板計數≥200×109/L時停藥。治療過程中如出現WHO所規定的Ⅲ～Ⅳ級毒副反應，立即終止rhIL-11治療。B組26例(常規應用利可君、升血小板膠囊等藥物治療)不予預防性應用rhIL-11治療，但當血小板計數＜50×109/L時則按50 μg?kg-1?d-1劑量給予rhIL-11皮下注射治療，1次/d，連續應用。每日檢查血常規，直至血小板計數≥100×109/L時停藥。當兩組患者血小板計數＜50×109/L時即停止全腦全脊髓放射治療；當血小板計數＜20×109/L并有出血傾向時，或血小板計數＜10×109/L時，給予濃縮血小板懸液輸注治療，每次輸注血小板l U。患者出血癥狀改善或血小板計數＞20×109/L，則停止血小板輸注。放射治療同時若出現白細胞計數減少，則及時給予重組人粒細胞刺激因子治療以保證放射治療不因白細胞計數減少而停止。

1.3 觀察方法

試驗開始前1周內對患者進行全面體檢，觀察期間隔日查血常規，觀察白細胞及血小板計數的變化。放射治療前、治療中及治療結束后分別進行胸透、心電圖、肝腎功能及凝血功能檢查。

1.4 臨床反應評價

比較A、B兩組患者血小板最低值、血小板減少癥的持續時間、血小板減少的程度、放射治療暫停的病例數及放射治療所需的時間，分析rhIL-11對肝腎及凝血功能的影響，評價rhIL-11對髓母細胞瘤放射治療引起的血小板減少癥的療效及不良反應。

1.5 統計學方法

采用SPSS l6.0進行統計學分析，計量資料用均數±標準差(x±s)表示，采用雙因素方差分析進行組間均數比較，兩兩比較采用t檢驗，率的比較采用x2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血小板的最低值

A、B兩組患者血小板最低值分別為(68.9±24.3)×109/L和(33.5±19.6)×109/L，A組患者血小板最低值較B組患者平均升高105.7%，兩組比較具有顯著性差異。

2.2 血小板減少癥的持續時間

A組患者Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ度血小板減少癥的持續時間均較B組明顯縮短，且具有顯著性差異，見表1。

表1 A、B兩組不同程度血小板減少癥的持續時間(d，±s)

表1 A、B兩組不同程度血小板減少癥的持續時間(d，±s)

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2.3 不同程度血小板減少的情況

A組患者Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ度血小板減少的例數均明顯少于B組，且具有顯著性差異，見表2。

表2 A、B兩組不同程度血小板減少的比較[例(%)]

2.4 放射治療所需時間

A、B兩組患者完成放射治療所需時間分別為(43.6±1.8)d和(54.5±12.7)d，兩組比較具有顯著性差異。

2.5 不良反應

(1)主要不良反應為注射部位疼痛(占27.1%)、硬結(占19.8%)、紅腫(占15.1%)、水腫(占7.9%)、乏力(占7.2%)以及心悸(占4.8%)等。以上不良反應多數在用藥過程中自行緩解或消失，無需特殊處理，少數不良反應于停藥后消失。

(2)雙因素方差分析結果顯示，放射治療前、治療中及治療后血清GPT、γ-GT、BUN及Cr等，以及肝腎功能檢查指標、PTs、PTa、PT(%)、FIB及APTT各項凝血功能指標均無明顯改變，表明rhIL-11對肝腎及凝血功能無明顯影響。

3 討論

髓母細胞瘤好發于兒童中樞神經系統，是惡性程度最高的神經上皮性腫瘤之一，約占兒童顱內腫瘤的20%，多位于第四腦室頂上的小腦蚓部，生長極為迅速[1-3]。髓母細胞瘤對放化療十分敏感，目前的標準治療為最大限度的手術切除，輔以全腦全脊髓放射治療30～36 Gy后瘤床局部加量至50～54 Gy；而后輔助全身化療4～6周期。接受標準治療的髓母細胞瘤患者的5年生存率和無進展生存率分別提高至60%～80%和50%～80%[4-7]。全腦全脊髓放射治療的照射范圍廣，尤其是將含有大量骨髓造血組織的椎體包括其中，故髓母細胞瘤患者在放射治療過程中極易出現白細胞和血小板減少。臨床治療中發現，白細胞下降后可應用重組人粒細胞刺激因子來迅速提升白細胞而不至于影響放射治療的進程，而當血小板下降后，應用目前效果最佳的藥物(如rhIL-11或重組人血小板生成素)來提升血小板往往需要很長的時間(約7～10 d)，勢必延長了放射治療的時間。

眾所周知，在總劑量不變的情況下，延長放射治療的總療程時間可以降低放射效應，影響放射治療的效果[8]。嚴重血小板減少患者還需要輸注血小板，有可能增加血源性感染乙型肝炎、丙型肝炎和艾滋病的危險；更有甚者會導致患者自發性顱內出血危及生命。

rhIL-11是一種促血小板生長因子，直接刺激造血干細胞和巨核系祖細胞的增殖，誘導巨核細胞的成熟分化，促進巨核細胞和血小板生成，增加體內血小板計數并保持其功能。近年的研究表明，使用rhIL-11在治療血小板減少癥方面發揮了重要作用，可以降低放化療引起的血小板減少的風險并減輕其嚴重程度，縮短血小板減少癥的病程[9]。為了了解rhIL-11在髓母細胞瘤患者放射治療中對于預防血小板減少癥的療效和不良反應，本研究采用隨機對照試驗進行臨床研究，結果發現，A組的髓母細胞瘤放射治療中血小板最低值明顯高于B組，輸注血小板的次數明顯少于B組，其Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ度血小板減少的持續時間也明顯短于B組，由于血小板減少而被迫暫停放射治療的病例數明顯少于B組，因此A組完成放射治療所需的時間明顯短于B組。

本研究結果表明，在髓母細胞瘤患者放射治療中預防應用rhIL-11不僅能顯著降低血小板減少癥的發生率，縮短其持續時間，同時又有較長時間的后續升血小板作用，表明rhIL-11具有明顯的防治放射治療所致的血小板減少的作用。本研究顯示，rhIL-11可與放射治療同時應用，而不必在放射治療暫停后進行，這一點不同于化療。rhIL-11的主要不良反應為注射部位疼痛、硬結、紅腫、結膜充血、水腫、心悸以及乏力等，與國外及國內報道相似[10-13]。其多數不良反應在用藥過程中可自行緩解或消失，無需特殊處理。

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Clinical research on rhIL-11 application in preventing thrombocytopenia induced by postoperative radiotherapy of medulloblastoma

FANG Heng-hu, KANG Jing-bo, ZHAO Xiang-fei, et al//
China Medical Equipment,2014,11(11):104-107.

Objective: The efficacy and adverse effect of rhIL-11, which is applied to prevent thrombocytopenia induced by postoperative radio therapy of medullablastoma is assessed. Methods: Enrolled patients are divided into two groups of A as well as B in accordance with randomized controlling method. As long as platelet count fell down to the level of less than 100×109/L or that basement drop surpassed 50% compared with pre-radiotherapy, patients of group A were continuously medicated rhIL-11 in the manner of subcutaneous injection once per-day by dosage of 50 μg?kg-1?d-1, before platelet count elevated more than 200×109/L. Without prophylactic rhIL-11 medication, patients of group B were continuously treated with rhIL-11 in the manner of subcutaneous injection once per-day by dosage of 50 μg?kg-1?d-1so long as platelet count decreased less than 50×109/L, until it was enhanced to the level of more than 100×109/L. Results: There were 54 cases available to treatment efficacy evaluation, from which it was observed that rhIL-11 could significantly increase minimum platelet count in the setting of postoperative radiotherapy of medulloblastoma, significantly shorten thrombocytopenia duration, significantly reduce platelet transfusion frequency, as well as significantly lessen radiotherapy time. Major adverse reaction includes: Injection site pain, nodular, swelling, edema, fatigue and palpitation, most of which were mild and absent of additional severe adverse reaction. Conclusion: The rhIL-11 contains apparent thrombopoietin effect, as well as obviously reduces thrombocytopenia occurrence induced by postoperative radiotherapy of medulloblastoma so that it secures smooth procession of radiotherapy. The adverse reaction is moderate and undifficult to handle with.

Recombinant human interleukin-11; Thrombocytopenia; Prevention; Radiotherapy

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2014.11.039

1672-8270(2014)11-0104-04

R816.3

A

方恒虎,男,(1979- ),碩士，主治醫師。海軍總醫院腫瘤診療中心，從事腫瘤放化綜合治療。

2014-05-19

全軍科技攻關項目(06G034)“中藥與現代技術優化對惡性腫瘤的防治研究”①海軍總醫院腫瘤診療中心 北京 100048

*通訊作者：kjbnet@126.com

[First-author’s address]Department of Radiation Oncology, Navy General Hospital, Beijing 100048, China.