兒童閉塞性細支氣管炎診治及預后

付 卓，鄭躍杰

(1.遵義醫學院珠海校區研究生院 廣東珠海 519041；2.天津市兒童醫院 天津 300074；3.深圳市兒童醫院 廣東深圳 518026)

兒童閉塞性細支氣管炎診治及預后

付 卓1,2，鄭躍杰1,3

(1.遵義醫學院珠海校區研究生院 廣東珠海 519041；2.天津市兒童醫院 天津 300074；3.深圳市兒童醫院 廣東深圳 518026)

兒童閉塞性細支氣管炎是由于各種原因所致的氣道細支氣管炎癥損傷后，氣道進行不正當修復引所起的肺細支氣管閉塞性疾病。論述了該病的發病原因、發病機制和臨床表現，從抗炎治療、對癥支持治療等方面闡述了治療方法，并結合年齡、性別、病因、治療、配合程度、種族差異等分析了兒童閉塞性細支氣管炎的影響因素。

兒童 閉塞性細支氣管炎 診治 預后

兒童閉塞性細支氣管炎(Bronchiolitis Obliterans，BO)是兒童時期細支氣管炎癥損傷后引起的慢性氣流受限綜合征。目前無確切的發病率統計。[1]發病特點為患兒在急性氣道炎癥損傷后出現持續或反復的咳嗽、喘息、呼吸困難，肺部持續且固定存在哮鳴音及濕羅音，BO在 HRCT上主要征象為“馬賽克灌注”、細支氣管壁增厚、細支氣管擴張等。肺功能顯示不可逆的阻塞性通氣功能障礙。在兒童期最常見的原因是感染，統稱為感染后BO(Post-infectious Bronchiolitis Obliterans，PBO)。[2]其中腺病毒是主要病原。此病預后不確定，具體到每個個體可能與一些因素，如BO的潛在病因和BO的發展速度等有關。

1 病因

1.1 感染因素

根據中華醫學會兒科學分會呼吸學組兒童閉塞性細支氣管炎的診斷與治療建議所述，感染是兒童BO的首位發病因素。最常見的病原是腺病毒。有資料顯示近一半的 PBO患者在 2歲前曾患腺病毒肺炎，感染腺病毒的型別(特別是 3、7、2,l血清型)及腺病毒肺炎急性期的嚴重程度與 BO發生有關，并且PBO的腺病毒肺炎患兒急性期病情較未發展為PBO者重，喘息及肺不張發生率更高且持續時間更長。有文獻報道腺病毒肺炎容易伴發呼吸衰竭導致機械通氣，也成為誘發 BO的一個因素。還有觀點認為腺病毒在下氣道的持續存在導致氣道的持續損傷，繼而發展成BO。其次麻疹病毒也是誘發BO的另一大危險因素。近幾年，麻疹后肺炎發展成 BO的病例并不少見。麻疹后肺炎肺間質的損害與PBO的發生相關。[3]另外還有人偏肺病毒(hMPV)占3%～19%，肺炎支原體感染導致BO也較多見。有報道顯示支原體肺炎占PBO病因的 32%。此外，呼吸道合胞病毒、單純皰疹病毒、流感病毒、副流感病毒 3型、人類免疫缺陷病毒 1型、衣原體、百日咳桿菌等均與 BO發生有關。此外移植后巨細胞病毒感染也可引起BO。

1.2 結締組織病

1.2.1 重癥滲出性多形性紅斑

重癥滲出性多形性紅斑，又稱 Stevens—Johnson綜合征(SJS)，其 1/3的患兒可發生 BO。國外研究顯示，SJS后并發BO被認為是一種反復發作并逐漸加重的氣道綜合征，藥物治療效果差，預后不良，肺移植為最佳治療方法，[4]是兒童BO的常見原因之一。

1.2.2 其他結締組織病

如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、硬皮病、干燥綜合征等也有相關性。

1.3 吸入因素

有毒氣體，胃食管反流物勿吸，異物等損傷氣道黏膜，導致氣道畸形修復而引起的慢性氣道阻塞性損傷，發展成 BO。[5]有毒氣體的吸入可至細支氣管壁細胞殺傷性破壞，雖然毒物吸入不是 BO的主要病因，但致死率較高，預后不良，應充分認識。[6]

1.4 骨髓移植及心、肺等器官移植(兒童少見)

肺移植是治療終末期肺病的有效方法，而BO是肺移植后較常見的并發癥，直接影響患者生存率。[7]骨髓移植后的排異反應是 BO發生的高危因素。此外，免疫抑制劑的應用等也是BO的發病因素。[8]

1.5 其他

如胃食管反流、藥物因素等。部分患兒找不到具體誘因。

2 發病機制

各種病因，兒童時期感染最常見，引起氣道炎癥介質的釋放，氣道粘膜上皮細胞嚴重的、過度的炎性反應導致官腔纖維化修復形成氣道狹窄及阻塞。[9]有文獻稱約1%的急性病毒性肺炎最終可發展為BO。另一方面，PBO患兒肺組中氧化壓力明顯增加，抗氧化能力失衡，過度產生的氧自由基可導致小氣道損傷及炎癥，并且急性氣道損傷后炎癥可一直存在。在感染后 BO 患者肺損傷幾年后的肺泡灌洗液中，IL-6、IL-8、中性粒細胞百分比升高，淋巴細胞離散性增加并長期存在。這說明炎癥持續存在，可部分解釋持續性癥狀、影像學改變以及肺功能的持續變化。

3 臨床表現

BO患兒無特殊臨床表現。多為持續存在的呼吸道癥狀，如咳嗽、喘息、氣促、呼吸困難等持續存在，一般超過6周。

4 輔助檢查

4.1 影像學診斷

BO的胸部 X線片往往呈現非特異性，40%的BO患兒胸部 X線片正常，由此診斷 BO是不敏感的，通常不作為臨床確診的首選。胸部高分辨 CT(HRCT)可顯示直接征象和間接征象，更清楚地顯示小氣道病變。直接征象為外周細支氣管壁增厚、擴張伴分泌物滯留；間接征象一般為肺透過度不均，嚴重時為“馬賽克灌注”征(Mosaic Perfusion)。肺密度減低區是BO的病變區域。相對密度增高區域反映的是代償性的灌注增加，另外有些病例病程持續時間較長時可出現支氣管擴張、支氣管壁增厚，以上也是BO的主要征象。

4.2 肺功能

肺功能特異性的表現為不可逆的阻塞性通氣功能障礙，但對同時存在氣道高反應的 BO患兒，部分可對支氣管擴張劑治療有效。肺功能檢查不僅是急性期BO的輔助診斷標準，而且在遠期隨訪中意義更大。BO患兒在較長一段時間內肺功能變化不大，大部分患兒長期存在混合型通氣功能障礙。[10]文獻報道遠期隨訪的病例可以發現，盡管治療方法不盡相同，多數患兒FEV1值保持穩定，但FEV1/FVC卻持續下降，研究顯示此比值每年有平均2.6%的下降。這與 FVC每年有 1.8%的升高有關。FEV1/FVC在 6～14歲時有 5%的輕度下降，在青少年時期又有 2%的上升。FVC的升高可能與患兒逐漸長大，吸呼逐漸充分有關。[11]近年來文獻報道，用力肺活量 25%～75%水平的平均呼氣流量在檢測早期氣道阻塞方面更敏感。FEF25%在BO病人顯示明顯降低，可小于30%預計值。兒童時期 PBO的肺功能以明顯的氣道阻塞為特征，隨著時間的推進，FVC有所增加，而 FEV1無明顯變化，FEV1/FVC比預想下降更多。這可能說明PBO后肺葉與氣道的發育不匹配。此外還有呼出氣一氧化氮測定(FeNO)，此檢測是一個非常重要的工具，在各種肺部疾病的診斷及治療上都有指導意義。[12]FeNO濃度越高表明氣道炎癥越重，二者成正向相關，而氣道炎癥嚴重程度與BO的發生也成正向相關，因此在早期預測 BO的發生中有積極作用。此外，近期的研究顯示全肺泡通氣量與流經全肺血量的比值(V/Q)也是預測BO疾病嚴重性及患兒預后的重要指標，比值小于0.8預示通氣量減少，比值大于0.8預示肺血流灌注減少。[13]

5 診斷標準

肺活檢是診斷BO的金標準，但手術自身的局限性使臨床應用受到限制。目前主要臨床診斷標準有：①前驅史，發病之前往往有感染或其他原因所致的細支氣管損傷史。②臨床表現為持續或反復喘息、咳嗽、呼吸急促、呼吸困難、運動不耐受。③雙肺可聞及廣泛喘鳴音、 啰

濕 音，并持續存在達 6周以上，對支氣管舒張劑反應差。④輔助檢查為胸部 HRCT顯示馬賽克灌注征、支氣管擴張，支氣管壁增厚；肺功能顯示小氣道阻塞性通氣功能障礙或混合性通氣功能障礙，支氣管擴張試驗多為陰性。⑤排除其他引起咳喘的疾病，如呼吸道感染、支氣管哮喘、各種先天性支氣管肺發育畸形、囊性纖維化、免疫缺陷病、肺結核、彌漫性泛細支氣管炎、先天性心臟病等。⑥BO確定診斷需病理證實。[1]

6 治療

BO目前沒有統一的治療標準，多采用抗炎及對癥支持治療。[14]

6.1 抗炎治療

①糖皮質激素。長期應用糖皮質激素可以抑制氣道纖維化形成及氣道炎癥，因為在基質出現之前早期的氣道纖維化是可逆的。有文獻指出對支氣管擴張劑有反應的 BO患兒可長期應用激素，效果良好。不同個體給藥方式及劑量有所不同，應根據病情、影像學及肺功能綜合考慮。雖然激素在BO的治療中已被廣泛應用，但臨床效果尚不確定。早期應用激素治療對防治氣道的纖維化有一定效力，但在長期隨訪中有資料顯示對 FEV1/FVC的影響不大。②大環內酯類抗生素(如阿奇霉素、紅霉素)。有抗炎作用，可抑制白介素的產生及減少肺內中性粒細胞介導的炎癥，特別對細胞內的病原體具有殺傷作用，長期應用對下氣道持續存在的炎癥介質有持續抑制作用，可減輕小氣道炎癥病變。[15]③白三烯受體拮抗劑。孟魯司特有抑制氣道炎癥及免疫反應的作用。

6.2 對癥支持治療

①氧療。吸氧濃度要使血氧飽和度達到 94%以上。病情危重者可予呼吸支持(呼吸機)。近2/3患兒需在家中長期吸氧(Long-term Home Oxygen Therapy，LTOT)，重癥病例吸氧時間可長達數年之久。②霧化。加強肺部霧化，促進痰液排出，改善氣道通氣情況等。③支氣管擴張劑。短效 β2受體激動劑可擴張氣道，部分改善喘息癥狀，這可能與部分 BO患兒本身存在氣道高反應相關。不同學者研究BO對擴張劑的反應，由于評估方法及基礎病情輕重不一，所以療效從 10%～80%不等。長效 β2受體激動劑，如噻托嗅胺可以減輕氣道阻塞及氣流受阻，持續時間可長達24小時。[16]④抗生素。BO患兒由于不同程度存在氣道狹窄及阻塞，氣道排痰及自凈能力下降，極易發生下氣道感染性疾患，從而加重喘息及缺氧情況。及時有效的抗生素治療在BO并發感染時必不可少。⑤其他。值得注意的是近些年來許多學者認為診斷初期靜點人血丙種球蛋白可以改善 BO急性期的阻塞情況，特別是對急性期 FEV1的改善有一定效果，但對遠期肺功能，特別是FVC的改善影響不大。

7 BO影響因素

7.1 年齡

嬰幼兒為BO的高發年齡，這與兒童時期高發呼吸道疾病，特別是病毒性肺炎相關，腺病毒最多，尤以 7型為著。多數患兒在 2歲之前有急性下呼吸道感染，隨著醫療界對 BO認識的逐漸清晰，確診年齡也逐漸減小。有外國文獻研究報道最初發病平均年齡為7.5月，完全確診年齡平均為21.8月。兒童時期PBO預后相對較好，但這并不是細支氣管病變消退的表現。而是隨著年齡的增長，氣道增粗，管腔阻塞有所緩解。

7.2 性別

雖然男性患兒尚未證實比女性患兒發病率高，但多數研究統計樣本中男性比例均高于女性。平均男女比例為3∶1。

7.3 病因

引起 BO的諸多因素之中排在前 5位的均為感染因素?？梢妰和瘯r期感染為誘發 BO的主要原因，特別是病毒性肺炎。其中又以腺病毒、支原體、麻疹居多。

7.4 治療

目前世界尚無統一治療標準，治療方案也有個體化差異。但早診斷、早治療仍是減輕 BO嚴重程度及影響預后的關鍵因素。BO早期給予正規的氣道及全身治療可以減少炎癥因子對氣道的持續損傷，減輕氣道的不可逆損傷，延緩急性期氣道的纖維化進程，部分病例氣道甚至可停止進展，恢復功能。

7.5 配合程度

BO為兒童時期慢性氣道炎癥性疾病，治療的關鍵在于長期及規律。因此家長的配合程度直接影響患兒的預后。多數死亡病例均為患兒家長未遵醫囑用藥，僅在病情加重后就醫，錯過治療期，氣道形成不可逆損傷，使病情逐漸惡化而導致死亡。

7.6 纖維支氣管鏡灌洗

雖然目前灌洗治療對 BO治療的有效性有待觀察，但早期進行纖維支氣管鏡灌洗治療，可減少炎癥因子在氣道的持續存在，進而減輕炎癥因子對氣道的持續損傷，對 BO的早期治療有積極作用。如浙江大學附屬兒童醫院12例BO隨訪病人中通過藥物治療后僅2例臨床癥狀有明顯改善，效果不佳的患者中有9例進行纖維支氣管鏡灌洗治療后，其中8例癥狀有不同程度的改善。為BO治療提供了新的治療方向。

7.7 種族差異

BO為各地區散發病例，目前尚無全球流行病調查資料，但已有文獻顯示南半球患病率較高，亞裔易感性高。這可能與種族存在易感性基因相關。

早期診斷并對 BO及高危發展成 BO的患兒進行早期干預治療是療效顯著與否的關鍵因素。[17]對于重癥肺炎，病程時間長，肺 CT提示透過度不均患兒應警惕此病。需進行隨訪，監測咳喘、缺氧及影像學情況，可盡早診斷，盡早治療。[18]天津兒童醫院對2例 BO患兒隨訪 3個月，治療不成功，可能與診斷較晚及不可逆的纖維化改變和氣道阻塞形成有關。[19]BO的預后不確定，但并非完全預后不良。文獻報道3～5年的隨訪過程中，22.6%臨床緩解，67.7%呼吸道癥狀體征持續，9.7%死亡。建議對 BO患兒長期隨訪觀察，根據病情輕重每數月至半年進行肺 CT、肺功能、血氧飽和度等檢測，評估病情，指導治療。由于BO的研究缺乏流行病調查資料，所以應開展多中心對照研究，采用多學科、多領域綜合治療。[20]

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Diagnosis and Prognosis for Children with Bronchiolitis Obliterans

FU Zhuo1,2，ZHENG Yuejie1,3
(1.Graduate School of Zunyi Medical College(Zhuhai Campus)，Zhuhai 519041，Guangdong Province，China；2.Tianjin Children’s Hospital，Tianjin 300074，China；3.Shenzhen Children’s Hospital，Shenzhen 518026，Guangdong Province，China)

Bronchiolitis Obliterans(BO)is a disease of bronchiole occlusion caused by improper rehabilitation of the air way suffering from inflammatory injuries.The paper discussed causes，pathogenesis and clinical featuresof the disease and presented therapeutic methods from the perspectives of anti-inflammation and symptomatic and supportive treatment.Besides，influence factors for children with BO，including age，sex，causes，degree of coordination and racial difference were analyzed.

children；Bronchiolitis Obliterans(BO)；diagnosis；prognosis

R725.6

A

1006-8945(2014)12-0045-04

2014-11-01