馮 莉，劉 巍，洪 雷，呂雅蕾，王玉棟，左 靜，王 龍，韓 晶，單玉潔

·臨床醫學研究·

化療聯合局部熱療治療晚期胃癌療效與安全性的M eta分析

馮 莉，劉 巍，洪 雷，呂雅蕾，王玉棟，左 靜，王 龍，韓 晶，單玉潔

目的系統評價熱療聯合化療（熱化）與單純化療（單化）比較治療晚期胃癌的療效和安全性。方法計算機檢索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫和萬方數據-數字化期刊全文數據庫，同時輔以其他檢索。收集所有比較熱療聯合化療與單純化療的隨機對照試驗。根據Cochrane系統評價員手冊5.1質量評價標準對納入文獻進行質量評價，并使用STATA SE 12.0軟件進行Meta分析。結果最終納入5個隨機對照試驗（351例晚期胃癌患者）。Meta分析結果顯示：在療效方面，熱化組的完全緩解率［OR＝2.13，95%CI（1.17，3.86），P＝0.013］及總有效率［OR＝1.37，95%CI（1.09，1.73），P＝0.006］均高于單化組，其差異均有統計學意義；在安全性方面，熱化組與單化組的不良反應均無統計學差異。結論與單純化療相比，熱療聯合化療治療晚期胃癌可明顯提高完全緩解率與總有效率，不良反應發生率未增加。受納入研究質量和數量所限，上述結論尚需開展更多高質量研究，特別是大樣本、關注更多主要結局指標的隨機對照試驗。推薦結合患者具體情況進行臨床應用。

胃癌；化療；熱療；系統評價；Meta分析；隨機對照試驗

［Key words］Gastric neoplasms；Chemotherapy；Hyperthermia；Systematic reviews；Metaanalysis；Randomized controlled trials（RCTs）

胃癌是全球最常見的消化道腫瘤，我國是胃癌的高發區，其年發病率和病死率均是世界平均水平的2倍多，居我國各種惡性腫瘤的首位。胃癌早期診斷率低，大約75%的胃癌患者初診時已是晚期，無法手術的晚期胃癌患者預后很差，其5年生存率僅為7%～17%［1］。目前晚期胃癌的治療仍無“金標準”，患者往往需要綜合治療，以最大程度延長生存期，提高生活質量。大量基礎研究表明［2-3］，化療聯合熱療有明顯的互補增敏作用，許多臨床研究報道了熱化聯合治療胃癌取得了較好的臨床效果，在理論與臨床實踐中都顯示出良好的應用前景。目前化療聯合熱療方案治療晚期胃癌患者的臨床研究雖有很多，但缺乏系統評價。為此，我們進行了此Meta分析，旨在系統評價化療聯合局部熱療治療晚期胃癌的療效和安全性，以期為臨床治療及進一步深入研究提供一定的理論依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）。無論是否采用分配隱藏及盲法，文種不限。

1.1.2 研究對象 病理或細胞學確診為胃癌且不宜手術的晚期患者。

1.1.3 干預措施 全身化療聯合熱療（熱化組）與單純全身化療（單化組）對比。兩組所用的化療方案相同，熱化組的熱療方式全部采用局部熱療。局部熱療是利用熱療儀器來實現局部腫瘤組織加熱，以達到特定的治療溫度范圍內（目標溫度通常為41～43℃），并保持一定時間。本論文對納入研究的熱療儀器型號未做規定。

1.1.4 評價指標 完全緩解（complete remission，CR），部分緩解（partial remission，PR），總有效率（CR＋PR），并發癥及不良反應發生率。

1.2 檢索策略 計算機檢索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫和數字化期刊全文數據庫。中文檢索詞為胃癌、化療、熱療和隨機對照試驗；英文檢索詞為gastric carcinoma、chemotherapy、hyperthermia和randomized controlled trial。同時運用Google Scholar等搜索引擎在互聯網上查找相關文獻，并從參考文獻中進行追溯查找，收集所有比較化療聯合局部熱療與單純化療的RCTs，并與本領域的專家、通訊作者等聯系以獲取以上檢索未發現的相關信息。

1.3 文獻篩選及資料提取 由2位研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻，閱讀所獲文獻題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合納入標準的文獻閱讀全文，以確定是否符合納入標準并提取相關資料，核對納入文獻的結果。對符合納入標準的RCTs，用事先制定好的資料提取表提取信息。提取信息包括：①一般資料，包括文題、作者、發表日期和文獻來源；②研究特征，包括研究對象的一般情況和干預措施；③研究的隨機方法、分配隱藏、盲法、失訪／退出情況；④觀察指標，包括CR、PR、CR＋PR、并發癥及不良反應發生率。如遇分歧討論解決或交由第三方裁定。

1.4 方法學質量評價 按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0版對RCTs的質量評價標準進行質量評價：①隨機分配方法；②分配隱藏；③盲法；④結果數據的完整性；⑤有無選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚來源。質量評價由2位研究者獨立進行，并交叉核對，如遇分歧討論解決或交由第三方協助解決。

1.5 統計學處理 所有統計分析均采用STATA SE 12.0軟件。首先采用Q檢驗對納入研究進行異質性檢驗，檢驗水的準為α＝0.1（即P≤0.1）時為研究結果間存在異質性。采用I2對異質性進行定量分析，I2≥25%存在低度異質性，I2≥50%存在中度異質性，I2≥75%存在高度異質性。如各研究結果間無異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；如各研究結果間有統計學異質性而無臨床異質性或其差異無臨床意義，采用隨機效應模型進行Meta分析；如異質性過大，則行描述性分析［4］。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢出相關文獻388篇，利用Endnote X6軟件去掉重復文獻78篇；通過閱讀題目與摘要后排除受試對象和干預措施與本研究納入標準不符的文獻289篇，初篩后符合標準的21篇文獻進一步閱讀全文，按納入標準及數據完整性進行篩選，最終納入5個RCTs［5-9］，文獻篩選流程見圖1。其中蔡曉軍等［9］進行的RCTs因設置了A、B、C 3組，其中A組為單藥替吉奧組，B組為替吉奧聯合奧沙利鉑化療組，C組為B組基礎上聯合局部熱療，結合本Meta分析入排標準要求熱化組與單化組所用的化療方案相同，故僅選取該研究的B、C兩組納入本Meta分析。最終納入研究共351例晚期胃癌患者，其中熱化組患者165例，單化組患者186例。

2.2 納入研究的基本特征及方法學質量評價 最終納入的各RCTs組間因素基本匹配，具有可比性。各納入RCTs的基本特征見表1。所有入選RCTs均聲明隨機分組，1篇研究采用了隨機表法，其余研究均未描述產生隨機的具體方法，因而無法得知是否進行了隱藏分配；所有研究均未提及是否采用盲法，未報道患者失訪／退出情況，所有研究報道的研究結果均符合其判斷標準；由于文獻提供信息有限，無法判斷是否存在其他偏倚。所有研究文獻質量均為B級。

2.3 異質性檢驗及Meta分析結果

2.3.1 總有效率 異質性檢驗結果顯示納入各研究結果間無統計學異質性（P＝0.501，I2＝0.0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，熱化組的總有效率高于單化組，其差異有統計學意義［OR＝1.374，95%CI（1.094，1.725），P＝0.006］，見圖2。

2.3.2完全緩解率 各研究結果間無異質性（P＝0.60，I2＝0.0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，熱化組的完全緩解率高于單化組，其差異有統計學意義［OR＝2.13，95%CI（1.17，3.86），P＝0.013］，見表2。

2.3.3 部分緩解率 各研究結果間無異質性（P＝0.90，I2＝0.0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，熱化組與單化組的部分緩解率無明顯差異［OR＝1.21，95%CI（0.91，1.60），P＝0.19］，見表2。

2.3.4 安全性 熱化組對比單化組安全性評價的Meta分析結果顯示，在白細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、腹瀉、肝腎毒性、口腔炎等指標上，兩組均未見明顯統計學差異，P值均＞0.05（表2）。以上不良反應均為化療所致，未見熱療引起的嚴重不良反應。

圖1 文獻篩選流程及結果

表1 納入研究的基本特征

圖2 熱化組與單化組總有效率比較的Meta分析

表2 熱化組與單化組療效與安全性比較的Meta分析

3 討論

腫瘤熱療是一種利用熱作用及其繼發效應增加癌細胞對化療藥物的敏感性，減少或逆轉腫瘤耐藥的發生［10］，選擇性殺死癌細胞及抑制癌細胞轉移的治療方法［11］。目前，熱療已成為繼手術、放療、化療和生物靶向治療之后的又一腫瘤治療方法，已在腫瘤治療領域中廣泛展開，取得了令人鼓舞的成績。Yasuda等［12］在美國臨床腫瘤協會會議中報道了晚期胰腺癌患者在化療基礎上聯合熱療可增加療效，Ohquri等［13］研究發現化療聯合局部熱療可提高非小細胞肺癌患者的療效。同時，國內外多項相關循證研究均證實了熱療在惡性腫瘤綜合治療中的臨床價值［14-16］。

本研究采用系統評價Meta分析的方法，全面收集了化療聯合局部熱療治療晚期胃癌患者的RCTs，最終有5個RCTs進入本研究。Meta分析結果表明：與單化組相比，熱化組患者的總體有效率與完全緩解率明顯提高，而相關不良反應在兩組間無統計學差異，提示化療聯合局部熱療治療晚期胃癌患者是安全有效的。本Meta分析的局限性包括：①因納入文獻缺乏充足的臨床數據，尚無法對化療聯合局部熱療治療晚期胃癌的長期療效作出確定的評價；②所納入的5個RCTs僅有1個提及具體的隨機方法，由于本研究采取熱療的特殊性，故隨機分配方案的隱藏和盲法在實施上有特殊困難，故選擇性偏倚、實施偏倚及測量偏倚的可能性較大；③由于國外相關研究均不符合納入標準，所以本Meta分析缺乏國外相關數據，降低了本系統評價的外推性，結果可能會受到發表偏倚的影響。總體而言，本Meta分析納入研究質量一般且數量有限，樣本量較小，但對于化療聯合局部熱療的臨床研究而言，仍可認為是較高質量的研究，結果有一定的意義。綜上所述，基于現有證據，采用化療聯合局部熱療治療晚期胃癌患者的療效明顯優于單純化療，毒副反應可耐受，是一種安全、有效的治療方法，值得臨床上推廣應用。受納入研究質量和數量所限，上述結論尚需開展更多高質量研究，特別是大樣本、關注更多主要結局指標的隨機對照試驗加以證實。

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Chemotherapy combined w ith hypertherm ia for advanced gastric cancer：a meta-analysis

FENG Li，LIUWei，HONG Lei，LüYalei，WANG Yudong，ZUO Jing，WANG Long，HAN Jin，SHAN Yujie
（Department of Oncology，The Fourth Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang Hebei050011，China）

ObjectiveTo assess the effectiveness and safety of hyperthermia combined with chemotherapy for advanced gastric cancer.M ethodsWe searched English databases as Cochrane Library，PubMed，EMBASE and Chinese ones as CBM，CNKI，VIP and Wangfang data with computer and also retrieved other sources as supplying，such as tracing related references，besideswe also communicated with authors to obtain some certain information that has not been found.All relevant randomized controlled trials（RCTs）were collected to compare hyperthermia combined with chemotherapy and chemotherapy alone.The quality of included trials were assessed by Cochrane Handbook 5.0 for systematic reviews.Meta-analyses were conducted by STATA SE 12.0 software.ResultsFive RCTs involving 351 patients with advanced gastric cancer were included.The results of meta-analysis showed that：a）as for effectiveness，the hyperthermia combined with chemotherapy group was superior to the chemotherapy group in the complete response（CR）rate（OR＝2.13，95%CI 1.17 to 3.86，P＝0.013）and the total efficiency rate（OR＝1.37，95%CI 1.09 to 1.73，P＝0.006），with significant differences；b）as for safety，the hyperthermia combined with chemotherapy group was similar to the chemotherapy group in the incidence of adverse reactions.ConclusionCompared with chemotherapy，hyperthermia combined with chemotherapy in the treatment of advanced gastric cancer can significantly improve the complete response rate and the total efficiency rate，and meanwhile not increased the incidence of adverse reactions.Due to the limitation of the included studies，large sample size，multicenter，high quality studies are needed to verify the above conclusion.We recommend that chemotherapy combined with hyperthermia therapy could be applied to clinic combining individual conditions of patients.

R735.2

B

2095-3097（2014）02-0084-05

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.02.005

2014-01-15 本文編輯：馮 博）

河北省衛生廳醫學科學研究重點課題計劃項目（20120389）

050011河北石家莊，河北醫科大學第四醫院腫瘤內科（馮 莉，劉 巍，洪 雷，呂雅蕾，王玉棟，左 靜，王 龍，韓 晶，單玉潔）

劉 巍，E-mail：newhebeiliuwei＠163.com