有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)乳腺癌患者癌因性疲乏療效的Meta分析

鄒凌云，楊 柳，何曉玲，宋 祎，徐錦江

乳腺癌是世界上最常見的女性惡性腫瘤之一，每年大約有100萬女性被診斷為乳腺癌，它也是女性死于癌癥的主要原因，占癌癥死亡率的14% ～23%［1］。近年來隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，乳腺癌患者的生存率提高到89% (過去僅15%)［2］。由于近幾年來新的化療方案和新藥的不斷涌現(xiàn)，乳腺癌的治療取得了較好的療效［3］，但同時(shí)也產(chǎn)生了如心臟功能下降、肌肉萎縮、身體和認(rèn)知功能的衰弱，尤其是癌因性疲乏等一系列副作用［4］。癌因性疲乏 (CRF)是癌癥患者經(jīng)過長期的放化療治療而產(chǎn)生的一系列主觀感覺［5］，是腫瘤患者普遍存在的一種狀態(tài)，患者可出現(xiàn)精神疲乏、注意力不集中、記憶力下降等癥狀，具有發(fā)生快、程度重、持續(xù)時(shí)間長、不能通過休息來緩解等特點(diǎn)［6］。近年來有關(guān)研究表明運(yùn)動(dòng)，尤其是有氧運(yùn)動(dòng)可有效改善癌癥治療引起的疲乏［7－8］，然而部分研究仍存在爭議性的結(jié)論［9］。因此，本研究旨在探討有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)乳腺癌術(shù)后化療患者CRF的干預(yù)效果。

1 資料與方法

1.1 資料檢索 采用主題詞結(jié)合自由詞原則，從建庫至2013－09－01全面檢索 PubMed、Embase、CBM、萬方、CISCOM、CINAHL、谷歌學(xué)術(shù)、中國知網(wǎng)等中英文數(shù)據(jù)庫，檢索詞主要包括:有氧運(yùn)動(dòng)、Aerobic exercise、乳腺癌、化療、癌因性疲乏、cancer－related fatigue、CRF等。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)必須符合以下標(biāo)準(zhǔn)才能被納入:(1)關(guān)于乳腺癌患者CRF與有氧運(yùn)動(dòng)相關(guān)聯(lián)的病例對(duì)照研究。(2)所有患者均符合乳腺癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。(3)納入文獻(xiàn)均提供完整的病例資料、CRF分?jǐn)?shù)等數(shù)據(jù)。(4)所有納入文獻(xiàn)的語言為中文或英文。不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)將被排除。同一作者采用相同病例進(jìn)行了多項(xiàng)研究并發(fā)表，則僅納入樣本量最大的研究或者最近發(fā)表的研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取 依據(jù)統(tǒng)一制定的數(shù)據(jù)收集表，由2位研究者獨(dú)立提取數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)收集表項(xiàng)目主要包括:第一作者、發(fā)表時(shí)間、國家、語言、種族、研究設(shè)計(jì)、病例數(shù)、病例組和對(duì)照組來源、運(yùn)動(dòng)時(shí)間、疲勞評(píng)分等。如存在爭議，通過與第三方討論解決分歧。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分 采用文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表 (NOS)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。NOS滿分為9分，包括研究對(duì)象的定義和選擇、組間可比性、暴露因素三方面的內(nèi)容，評(píng)分高于7分即為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)均方差 (SMD)及其95%可信區(qū)間 (95%CI)評(píng)價(jià)兩者關(guān)聯(lián)性，并對(duì)合并效應(yīng)值的顯著性進(jìn)行Z檢驗(yàn)。各研究間異質(zhì)性采用Cochran Q檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，若P＜0.05則提示存在異質(zhì)性［10］;此外，采用I2檢驗(yàn)定量評(píng)價(jià)異質(zhì)性大小，I2值介于0～100%［11］，I2值愈大提示異質(zhì)性愈明顯;如異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.05或I2＞50%則提示各研究間存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型 (DerSimonian Laird法)分析，反之則采用固定效應(yīng)模型 (Mantel－Haenszel法)分析。根據(jù)對(duì)照組來源進(jìn)行了亞組分析以探究各組間異質(zhì)性來源，并逐一刪除納入研究進(jìn)行敏感性分析以評(píng)價(jià)單一研究對(duì)總體結(jié)果的影響。采用Begger漏斗圖和Egger線性回歸分析納入文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏移以評(píng)價(jià)原始分析結(jié)果的真實(shí)可靠性［12］。Meta分析采用STATA 12.0軟件進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基線特征 最初檢索到相關(guān)文獻(xiàn)126篇，根據(jù)其題目和關(guān)鍵詞剔除74篇，進(jìn)一步閱讀摘要和全文后剔除除40篇，最終12項(xiàng)病例對(duì)照研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入本研究［13－24］，文獻(xiàn)納入篩選流程見圖1。本研究納入文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間為2005—2012年，共接收1 014名接受化療的乳腺癌患者，包括有氧運(yùn)動(dòng) (干預(yù)組)522例，常規(guī)治療 (對(duì)照組)492例。本組4項(xiàng)研究來自亞洲人群，8項(xiàng)研究來自歐美人群。其中6項(xiàng)研究采用Piper疲乏量表 (the revised piper fatigue scale，RPFS)評(píng)估，另外6項(xiàng)研究采用癌癥治療功能評(píng)估疲乏量表 (the functional assessment of chronic illness therapy fatigue，F(xiàn)ACIT－F)評(píng)估。納入文獻(xiàn)的基線特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果 各研究間異質(zhì)性明顯 (I2＞50%，P＜0.05)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明:試驗(yàn)組乳腺癌患者的RPFS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD= －0.82，95%CI(－1.04， －0.60)，P＜0.001〕;但試驗(yàn)組與對(duì)照組之間的FACIT－F評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=0.09，95%CI(－0.07，0.25)，P=0.224〕 (見圖2)。根據(jù)兩組種族不同進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組和對(duì)照組的RPFS評(píng)分和FACIT－F評(píng)分在亞洲人群中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RPFS:SMD=－1.08，95%CI(－1.35，－0.82)，P＜0.001;FACIT－F:SMD=1.20，95%CI(0.70，1.71)，P＜0.001〕，但是在歐美人群中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見圖3)。根據(jù)試驗(yàn)組和對(duì)照組鍛煉時(shí)間≤8周進(jìn)一步行亞組分析發(fā)現(xiàn)，兩組間RPFS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=－0.87，95%CI(－1.10， －0.64)，P ＜0.001〕 (見圖 4)。另外，當(dāng)試驗(yàn)組與對(duì)照組鍛煉時(shí)間＞8周時(shí)發(fā)現(xiàn)，兩組間RPFS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=－0.41，95%CI(－1.09，0.27)，P=0.240〕。采用FACIT－F評(píng)分時(shí)，試驗(yàn)組和對(duì)照組鍛煉時(shí)間無論是≤8周還是＞8周差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature search

2.3 敏感性分析與發(fā)表偏移 本研究逐一刪除納入研究進(jìn)行敏感性分析以評(píng)價(jià)單一研究對(duì)總體結(jié)果的影響，結(jié)果表明無單一研究可影響原始分析和亞組分析結(jié)果 (見表2)。通過忽略個(gè)別研究進(jìn)行敏感度分析，評(píng)估個(gè)別研究對(duì)SMD的影響，本研究結(jié)果顯示個(gè)別研究對(duì)SMD的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見圖5)。Begger漏斗圖和Egger線性回歸分析被用于評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)是否存在潛在發(fā)表偏移。Begger漏斗圖提示圖形對(duì)稱無明確發(fā)表偏移 (見圖6)。Egger線性回歸分析進(jìn)一步證實(shí)納入文獻(xiàn)無發(fā)表偏移 (RPFS:t=－1.13，P=0.320;FACIT－F:t= －1.43，P=0.225)。

表1 納入文獻(xiàn)的基線特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 1 Main characteristics and methodological quality of all eligible studies

圖2 試驗(yàn)組與對(duì)照組對(duì)乳腺癌患者CRF療效的森林圖Figure 2 Forest plots for the differences in RPFS and FACIT－F scores of breast cancer patients in the aerobic exercise and usual care groups

圖3 試驗(yàn)組和對(duì)照組不同種族的亞組分析結(jié)果Figure 3 Subgroup analysis by ethnicity for the differences in RPFS and FACIT－F scores of breast cancer patients in the arobic exercise and usual care groups

圖4 試驗(yàn)組和對(duì)照組不同鍛煉時(shí)間的亞組分析結(jié)果Figure 4 Subgroup analysis by exercise time for the differences in RPFS and FACIT－F scores of breast cancer patients in the aerobic exercise and usual care groups

3 討論

CRF是癌癥治療 (如放療或化療)過程中最常見癥狀，發(fā)生于70%以上的癌癥患者［5］，嚴(yán)重影響了患者身體、心理、家庭和社會(huì)功能，大幅降低了患者的生活質(zhì)量，可由癌癥引起，抑或是癌癥治療的結(jié)果。隨著對(duì)疼痛、嘔吐等癥狀的有效控制，疲乏問題日益為人們所重視［14］。目前CRF的機(jī)制尚未明確，但其發(fā)生頻率和程度受多種因素的影響，其中包括癌癥治療方案及其并發(fā)癥、藥物作用以及生理和心理因素等［23］，因此有效的治療方式對(duì)改善CRF至關(guān)重要。既往研究表明，患者通過放松療法、集體心理治療、睡眠和體育運(yùn)動(dòng)等方式能有效控制乳腺癌患者的疲乏癥狀［8］。有氧運(yùn)動(dòng)作為一種非藥物治療手段，其安全性強(qiáng)，能更好地指導(dǎo)患者把握運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度及評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)效果，并隨時(shí)調(diào)整運(yùn)動(dòng)方案。它可以大幅度減少能量消耗，進(jìn)而提高機(jī)體的軀體功能，達(dá)到減緩疲乏的目的，同時(shí)還可以起到安撫患者情感的效果，有效減輕其負(fù)性情緒，從心理上減輕患者對(duì)疲乏癥狀控制的無助感。有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)改善乳腺癌患者CRF具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

本研究共納入12個(gè)臨床對(duì)照研究，包括試驗(yàn)組522例，對(duì)照組492例。Meta結(jié)果分析表明，試驗(yàn)組的RPFS得分均低于對(duì)照組，這表明有氧運(yùn)動(dòng)可改善乳腺癌患者接受化療引起的CRF，但兩組間的FACIT－F分?jǐn)?shù)沒有差異，存在個(gè)體差異的結(jié)果可能是因?yàn)榛颊唠y以決定有氧運(yùn)動(dòng)的頻率、強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間。根據(jù)不同種族進(jìn)行亞組分析表明試驗(yàn)組和對(duì)照組的RPFS和FACIT－F評(píng)分在亞洲人群中存在差異，但在歐美人群中無差異，原因在于文化因素和自然選擇。既往研究顯示，采用放松療法、集體心理治療、睡眠和體育鍛煉能有效控制CRF對(duì)乳腺癌患者的影響，本研究結(jié)果與既往研究結(jié)果基本一致，表明有氧運(yùn)動(dòng)能有效地改善乳腺癌患者因接受化療引起的CRF。

然而本研究也存在一定的局限性:首先，納入文獻(xiàn)過少可能影響本研究結(jié)果的統(tǒng)計(jì)效能，故期望以后能擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步深入研究。其次，作為一種回顧性研究，Meta分析可能存在回顧或選擇偏移，從而影響研究結(jié)果的可信度。再次，由于無法獲取納入研究的原始數(shù)據(jù)，限制了本研究針對(duì)有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)乳腺癌CRF的干預(yù)效果進(jìn)行深入探討。盡管所有研究均有明確的納入標(biāo)準(zhǔn)，但仍可能存在我們未考慮到的潛在因素影響分析結(jié)果，因此需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究來探討有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)乳腺癌CRF的影響。

圖5 有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)乳腺癌術(shù)后化療患者CRF干預(yù)效果的敏感性分析結(jié)果Figure 5 Sensitivity analysis of the summary odds ratio coefficients on the associations between aerobic exercise and cancer－related fatigue in breast cancer patients

表2 Meta回歸分析結(jié)果Table 2 The results of meta－regression analysis

圖6 Begger's倒漏斗圖和Egger's檢驗(yàn)評(píng)價(jià)發(fā)表偏移Figure 6 Begger's funnel plots and Egger's linear regression test of publication biases

綜上所述，有氧運(yùn)動(dòng)能有效地改善接受化療的乳腺癌患者的CRF，尤其在亞洲人群中治療效果更為明顯。基于上述局限性，仍需進(jìn)一步研究，確保有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)治療乳腺癌患者CRF的應(yīng)用價(jià)值。

1 趙堅(jiān)，劉健.乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷與治療現(xiàn)狀［J］.中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2008，5(8):23－24.

2 唐中華.乳腺癌外科治療的發(fā)展趨勢［J］.中國現(xiàn)代普通外科進(jìn)展，2007，10(6):461－464.

3 Gonzalez－Angulo AM，F(xiàn) Morales－Vasquez，GN Hortobagyi.Overview of resistance to systemic therapy in patients with breast cancer［J］.Adv Exp Med Biol，2007，608:21 －22.

4 Grimison PS，Stockler MR.Quality of life and adjuvant systemic therapy for early－stage breast cancer［J］.Expert Review of Anticancer Therapy，2007，7(8):1123－1134.

5 張鳳玲，韓麗沙.癌因性疲乏的護(hù)理研究進(jìn)展［J］.中華護(hù)理雜志，2008，43(3):271－274.

6 楊東紅，劉敬，李慧莉，等.射頻熱療緩解癌因性疲乏50例［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，20(30):3858－3858.

7 鄒衛(wèi)國，唐建倦，莫清華.改善單純性肥胖大學(xué)生身體成分的運(yùn)動(dòng)處方［J］.中國臨床康復(fù)，2005，9(48):143－145.

8 Courneya KS，Mackey JR，Bell GJ，et al.Randomized controlled trial of exercise training in postmenopausal breast cancer survivors:Cardiopulmonary and quality of life outcomes［J］.Journal of Clinical Oncology，2003，21(9):1660 －1668.

9 張洋，梁米寧.有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)乳腺癌患者癌因性疲乏干預(yù)效果的Meta分析［J］.中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2012，10(13):122－123.

10 Zintzaras E，Ioannidis JPA.HEGESMA:Genome search meta－analysis and heterogeneity testing［J］.Bioinformatics，2005，21(18):3672－3673.

11 Ioannidis JPA，Patsopoulos NA，Rothstein HR.Research Methodology:Reasons or excuses for avoiding meta－analysis in forest plots［J］.BMJ，2008，336(7658):1413 －1415.

12 Peters JL，Sutton AJ，Jones DR，et al.Comparison of two methods to detect publication bias in meta－analysis［J］.JAMA，2006，295(6):676－680.

13 徐瑩.居家有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)乳腺癌門診化療患者癌因性疲乏的干預(yù)效果觀察 ［J］.海南醫(yī)學(xué)，2012，23(19):145－147.

14 Wang YJ，Boehmke M，Wu YWB，et al.Effects of a 6－week walking program on Taiwanese women newly diagnosed with early－stage breast cancer［J］.Cancer Nursing，2011，34(2):1 －13.

15 姚美純，劉志平.有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)乳腺癌術(shù)后化療患者疲乏的影響［J］.當(dāng)代護(hù)士:專科版，2010，3(7):95－96.

16 Mustian KM，Peppone L，Darling TV，et al.A 4－week homebased aerobic and resistance exercise program during radiation therapy:A pilot randomized clinical trial［J］.J Support Oncol，2009，7(5):158－167.

17 Danhauer SC，Mihalko SL，Russell GB，et al.Restorative yoga for women with breast cancer:Findings from a randomized pilot study［J］.Psychooncology，2009，18(4):360－368.

18 趙瑾，劉華平，陳京立，等.居家有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)乳腺癌門診化療患者癌因性疲乏的干預(yù)效果 ［J］.中華護(hù)理雜志，2008，43(7):585－588.

19 Courneya KS，Segal RJ，Mackey JR，et al.Effects of aerobic and resistance exercise in breast cancer patients receiving adjuvant chemotherapy:A multicenter randomized controlled trial ［J］.J Clin Oncol，2007，25(28):4396－4404.

20 Daley AJ，Crank H，Saxton JM，et al.Randomized trial of exercise therapy in women treated for breast cancer ［J］.J Clin Oncol，2007，25(13):1713－1721.

21 Moadel AB，Shah C，Wylie－Rosett J，et al.Randomized controlled trial of yoga among a multiethnic sample of breast cancer patients:Effects on quality of life ［J］.J Clin Oncol，2007，25(28):4387－4395.

22 Mutrie N，Campbell AM，Whyte F，et al.Benefits of supervised group exercise programme for women being treated for early stage breast cancer:Pragmatic randomised controlled trial［J］.BMJ，2007，334(7592):517.

23 Yuen HK，Sword D.Home－based exercise to alleviate fatigue and improve functional capacity among breast cancer survivors［J］.J Allied Health，2007，36(4):257E －275E.

24 Campbell A，Mutrie N，White F，et al.A pilot study of a supervised group exercise programme as a rehabilitation treatment for women with breast cancer receiving adjuvant treatment［J］.Eur J Oncol Nurs，2005，9(1):56－63.