離心造粒法制備鹽酸美金剛微丸及其質量評價

齊獻利，陳小龍，高子彬

（河北科技大學化學與制藥工程學院，河北石家莊 050018）

離心造粒法制備鹽酸美金剛微丸及其質量評價

齊獻利，陳小龍，高子彬

（河北科技大學化學與制藥工程學院，河北石家莊 050018）

以80～90 g淀粉丸芯為母核，120 g微晶纖維素（MCC）為填充劑，與30 g鹽酸美金剛混合均勻，以質量分數為3%、黏度為3×10－3Pa·s的羥丙甲纖維素（HPMC）為黏合劑，采用離心造粒法制備鹽酸美金剛微丸。對制備的微丸進行了質量評價：微丸產率在80%以上，粒徑均勻，圓整度和流動性符合要求，含藥量符合要求。通過離心造粒法可以制備鹽酸美金剛微丸，確定了處方和制備過程的操作參數，利用非水滴定法可以測定其含藥量。

鹽酸美金剛；離心造粒；微丸；非水滴定

齊獻利，陳小龍，高子彬.離心造粒法制備鹽酸美金剛微丸及其質量評價［J］.河北科技大學學報，2014，35（2）：154-158.

QI Xianli，CHEN Xiaolong，GAO Zibin，et al.Preparation of memantine hydrochloride pellets by centrifugal granulator and its quality evaluation［J］.Journal of Hebei University of Science and Technology，2014，35（2）：154-158.

鹽酸美金剛（memantine hydrochloride）是一種新型、低中度親和力、電壓依賴、非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，臨床上主要用于中、重度阿爾茨海默癥（AD）的治療［1－2］。鹽酸美金剛不僅對各種癡呆癥有療效，在治療眾多中樞神經系統病變方面也有潛在的療效，是一個有廣闊市場前景的神經保護類藥物，對此藥新劑型的研究更加具有實際意義。

目前，國外已經上市的鹽酸美金剛制劑有片劑、緩釋膠囊等，還沒有微丸制劑上市。將鹽酸美金剛制成微丸具有外觀光潔、粒度一致、流動性好、穩定性好、能保證產品質量、藥物體內吸收均勻、生物利用度高、刺激性小等優點。

鹽酸美金剛是一種三環胺類化合物，無共軛結構，在紫外光區無吸收，國內外文獻中有關于采用液相色譜法、氣相色譜法以及氣相－質譜聯用測定的報道［3－7］，工作量大、成本高，對儀器的要求也較高，通用性較差。本文建立了非水滴定法測定鹽酸美金剛含量。

1 儀器與試劑

JBZ-300型多功能微丸包衣造粒機，中國遼寧醫聯新藥技術研究所提供；分析天平，梅特勒－托利多儀器上海有限公司提供；85-2數顯恒溫磁力攪拌器，上海精密科學儀器有限公司提供；ZD-2自動電位滴定儀，上海精密科學儀器有限公司提供；ZRS-8G智能溶出試驗儀，天津市國銘醫藥設備有限公司提供；10 m L酸式滴定管；100 m L燒杯。

鹽酸美金剛，微晶纖維素（MCC），羥丙甲纖維素（HPMC），淀粉丸芯，高氯酸，鄰苯二甲酸氫鉀，醋酸汞，冰醋酸，醋酸酐，結晶紫指示劑，硝酸銀，熒光黃，氯化鈉，糊精等。

2 制備過程

2.1 丸芯的選擇

目前大多數制藥企業采用較多的丸芯是淀粉丸芯或者MCC丸芯，但是由于淀粉來源廣泛且價格低廉，且安全無毒，已經長期應用于制藥行業，故本實驗選用淀粉丸芯。

2.2 填充劑與黏合劑的選擇

微晶纖維素是一種純化的、部分解聚的纖維素，無臭，無味，性質穩定，有一定的吸濕性，而且能夠起黏合作用，是制備微丸應用最廣泛的輔料［8－10］。本實驗選用 MCC為填充劑［11－12］，對填充劑與主藥鹽酸美金剛的比例進行了篩選。選取3種比例分別制備鹽酸美金剛微丸，分別測定休止角和堆密度，結果見表1。

由表1結果可知，主藥與MCC物質的量比為1∶4時休止角較小，流動性較好，比例為1∶5時堆密度略有下降，故確定比例為1∶4。

HPMC是一種非離子型纖維素醚，具有代謝惰性、較強的抗敏性和較好的水溶性，對酸和堿都比較穩定。本實驗選擇 HPMC為黏合劑［13－14］，對黏合劑的黏度（3×10－3Pa·s和5×10－3Pa·s）、質量分數（3%和5% ）進行了篩選，結果見表2。

由表2可以看出，選用質量分數為3% 、黏度為3×10－3Pa·s的HPMC作為黏合劑是較適宜的。

表1 主藥與MCC比例的篩選Tab.1 Selection of main medicine andthe ratio of MCC

表2 對HPMC黏度和質量分數的篩選Tab.2 Selection of HPMC viscosity and concentration

2.3 工藝參數的確定

2.3.1 主機頻率

主機頻率決定轉盤的轉速，主機頻率對成丸的影響如表3所示。

由表3可知，主機頻率較小時可能造成部分黏結；頻率太大時轉盤轉速較快，有粉塵飛揚，造成損失，產率較低。最終確定主機頻率為14 Hz。

2.3.2 噴漿速度

蠕動泵的轉速決定黏合劑的噴漿速度，進而影響成丸質量。考察結果如表4所示。

由表4可知，蠕動泵轉速為4～5 r／min時，目標丸產率較高，休止角較小。所以確定蠕動泵轉速為4～5 r／min。

表3 主機頻率對成丸工藝的影響Tab.3 Effect of host frequency on the pelleting process

表4 噴漿速度對成丸工藝的影響Tab.4 Effects of spraying speed on pelleting process

2.4 微丸的制備

2.4.1 黏合劑的配制

稱取18 g HPMC溶解在600 m L蒸餾水中，用磁力攪拌器進行攪拌，待HPMC完全溶解后制成處方濃度的噴漿液。

2.4.2 主藥與填充劑的混合

稱取30 g鹽酸美金剛與120 g的MCC，按照等量遞加的方式混合均勻，置于供粉藥斗內。

2.4.3 鹽酸美金剛微丸的制備

稱取80～90 g淀粉丸芯置于離心造粒機轉盤內，調節霧化壓力為0.5 MPa，蠕動泵轉速為4～5 r／min，主機頻率為14 Hz，并根據狀態隨時調節供粉速度，使丸芯不斷長大，直至供粉停止［15－17］。再于50℃干燥2 h，過篩，稱重，計算產率。

2.5 質量評價

2.5.1 粒徑分布

粒徑分布如圖1所示，得到微丸的粒徑主要為16～20目（830～1 000μm，下同）。

圖1 粒徑分布Fig.1 Particle size distribution

2.5.2 產率分析

粒徑為16～20目的微丸產率分析結果見表5。

2.5.3 堆密度與休止角的考察

堆密度：取60 g微丸，通過一玻璃漏斗傾至100 m L量筒內，測出微丸的體積；休止角：采用固定圓錐底法，結果見表6。

表5 產率分析結果Tab.5 Results of yield analysis

表6 堆密度和休止角考察結果Tab.6 Investigation results of bulk density and angle of repose

2.5.4 非水滴定法重復性考察

本實驗采用非水滴定法測定鹽酸美金剛的含量［18－19］，對此方法的重復性進行了考察。稱取鹽酸美金剛150 mg，精密稱定，加入30 m L冰醋酸、5 m L醋酸汞、1滴結晶紫，然后用已標定好的高氯酸［20］進行滴定，觀察顏色變化，并將滴定的結果用空白試驗校正。1 m L高氯酸滴定液（0.1 mol／L）相當于21.58 mg的Cl2H21N·HCl。重復6組，計算相對標準偏差，得到的結果如表7所示，結果顯示重復性良好。

表7 重復性考察結果Tab.7 Repeatability results

2.5.5 含藥量的測定

稱取鹽酸美金剛含量約150 mg研碎的素丸，放入100 m L容量瓶中，加入約35 m L無水乙醇，振搖20 min，定容，過濾。取續濾液50 m L，水浴蒸干，放入烘箱，于105℃下烘干0.5 h，加入30 m L冰醋酸、5 m L醋酸汞及1滴結晶紫，用已標定好的高氯酸進行滴定。滴定過程中，隨著高氯酸逐滴加入，滴加了結晶紫的冰醋酸溶液由藍色逐漸變為淺藍色，直至接近透明色即為滴定終點。182.66 mg的微丸中含有20 mg的鹽酸美金剛。實驗得知，3次測定的含藥量（質量分數）分別為10.9%，10.9%，11.0%，平均含藥量約為10.9%。

2.5.6 溶出度的考察

取制備的微丸約182 mg（含藥約20 mg），精密稱定，填充6粒膠囊。采用轉籃法，每個轉籃放1粒膠囊。以500 m L水為溶出介質，分別置于6個溶出杯中，轉速為50 r／min，依法操作。經30 min后，分別從6個溶出杯中取100 m L溶液，過濾。精密量取續濾液50 m L，用硝酸銀進行滴定［21］，1 m L硝酸銀滴定液（0.01 mol／L）相當于2.158 mg的 Cl2H21N·HCl，計算溶出度，分別為81.09%，84.22%，82.41%，83.26%，82.75%和85.69%。結果表明，30 min時溶出度均在80%以上。

3 結 語

離心造粒法具有操作時間短、成本低、操作靈活、可自動化操作等特點。利用離心造粒方法，由淀粉丸芯制備鹽酸美金剛微丸的過程較易控制。本實驗確定了處方和制備過程中的操作參數，得到的微丸粒徑均勻，含藥量符合要求。希望以后可以通過繼續改進實驗，制成緩釋微丸，或者尋找其他更適用于離心造粒法制備鹽酸美金剛微丸的輔料。

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Preparation of memantine hydrochloride pellets by centrifugal granulator and its quality evaluation

QI Xianli，CHEN Xiaolong，GAO Zibin
（School of Chemical and Pharmaceutical Engineering，Hebei University of Science and Technology，Shijiazhuang Hebei 050018，China）

Memantine hydrochloride pellets is prepared with starch pellets of 80～90 g as the core pellets，microcrystalline cellulose（MCC）of 120 g as filler，which are mixed with memantine hydrochloride of 30 g，and hydroxypropyl methyl cellulose（HPMC）of 3%（mass fraction）and 3×10－3Pa·s（viscosity）as binder.The quality of the prepared pellets is evaluated.The yield of the pellets is over 80%，the particle size is uniform，and the roundness，liquidity and drug content meet the requirements.The memantine hydrochloride pellets could be prepared by centrifugal granulator.The prescription and the operation parameters are determined.The drug content could be determined by non-aqueous titration.

memantine hydrochloride；centrifugal granulation；pellets；non-aqueous titration

R943

A

1008-1542（2014）02-0154-05

10.7535／hbkd.2014yx02008

2013-11-17；

2013-12-15；責任編輯：張士瑩

河北省杰出青年科學基金（H2014208004）

齊獻利（1988-），女，河北邯鄲人，碩士研究生，主要從事藥物制劑方面的研究。

高子彬教授。E-mail：zbgao74＠163.com