單參數法估算取代苯胺的pKb值

（臺州學院醫藥化工學院， 浙江 臺州 316000）

單參數法估算取代苯胺的pKb值

范 強，閆 華 ，金燕仙，羅海霞，饒衛東，鐘愛國

（臺州學院醫藥化工學院， 浙江 臺州 316000）

用密度泛函理論方法DFT/B3LYP與基組6-31 + G(d, p)，優化了 15 種苯胺和取代苯胺分子結構，發現苯環氨基上氫原子的自然原子軌道電荷 (NBO) 值與其實驗堿式電離平衡常數 (pKb) 值之間具有良好的線性相關性， 普遍比其原子核靜電勢電荷 (ESP) 值擬合較好. 計算了17 種未知 pKb值的取代苯胺化合物的NBO 參數，代入擬合出的線性參數方程, 發現與流行軟件 ACD-Labs 6.0 檢索得到的取代苯胺的 pKb實驗值非常接近，相對誤差（SD）小于±0.1%。

密度泛函理論；自然原子軌道電荷；ACD-Labs 6.0比較分析；取代苯胺；pKb值

苯胺類化合物的酸(堿)電離常數pKa(pKb) 值是分析和研究其在反應速率、毒性和生物活性等現象的重要參數[1-4]，盡管常見的有機化合物的 pK值可以通過實驗確定或從相關手冊上查到，但對于有些物質，如一些反應中間體，其值卻無法用實驗方法準確測量和從相關手冊上查到. 不僅如此，在某些情況下，實驗測定值還存在較大不確定性。而實驗法的局限性和準確性局限以及苯胺類化合物的易揮發和劇毒性，通過計算化學方法獲得其重要物理參數成為了可能. 隨著計算機輔助藥物分子設計的發展，高精度、簡便易行的計算方法日苴受到重視. 計算方法見諸報導的已有多種[5,6]。這些方法各具特色，但也都分別存在一些明顯的缺點。 從分子的結構出發, 運用計算的方法獲得pKb值，能夠彌補實驗方法的不足，并能提供相當的精度. 研究表明，化合物的構效關系(QSAR)同樣適用于研究取代苯胺類化合物（見圖1）的pKb值，建立具有pKb預測能力的數學模型，對于了解苯胺類化合物的藥理及毒理性質也具有重要的應用價值[7,8]。

圖1 取代苯胺的結構式及編號Fig.1 The structural formula of substituted anilines

1 計算方法

1.1 量化參數計算法

先用Gaussion 09W軟件包，構建15個已知實驗pKb值的取代苯胺的分子結構模型，然后在DFT/B3LYP/6-31G+(d，p)水平下，優化結構計算得到相對應的量化參數，分別記錄苯胺及取代苯胺上氨基團里面N、H原子上的靜電勢電荷(ESP)和自然原子軌道電荷(NBO)值[7,8]. 然后用Origin 7.5軟件分別對這些量化參數(X軸)對其實驗pKb值(Y軸)做線性回歸，獲得6個方程（分別是12號H原子、13號H原子、11號N原子的ESP/NBO與pKb的關系.通過比較方程式相關系數R大小，選擇一個最優量化參數用于苯胺類化合物pKb預測.

1.2 回歸方程檢驗

選取17種未知不同取代基的苯胺類化合物pKb值，用Gaussion 09 W軟件優化計算其12號氫原子的NBO參數，并將得到的量化參數代入擬合得到的參數方程，計算其pKb值，然后與最流行的ACD-Labs 6.0軟件直接計算pKb值進行比較，以此來檢驗該線性回歸方程的合理性。用Gaussion 09 W打開優化好的取代苯胺分子的文件[即Gaussian Output Files(*.out.log)文件]令存為 .mol文件[即MDL Files (*.mol *.rxn*.sdf）文件]。打開ACD-Labs 6.0軟件導入保存好的 .mol文件，然后計算其pKb值。

2 結果與討論

在本實驗中，根據查文獻所得苯胺類化合物的pKb，然后用Gaussion 09W分別計算了與之相對應的一些量化參數，其中包括氨基基團上原子的靜電勢電荷(ESP)、自然原子軌道電荷(NBO)。 計算15種已知取代苯胺化合物的pKb實驗值數據見表1, 用Origin 7.5軟件對其參數分別做圖，分別求得有關參數與實驗pKb值之間的線性方程。

表1 15種取代苯胺的氨基上原子相關電荷計算Table 1 The correlation charges of the respective atoms

2.1 氨基上各原子的ESP參數與實驗pKb值

圖 2-4 分別是苯胺上 N、12 號 H、13 號 H原子的 ESP 參數（X軸）與實驗 pKb值（Y軸）之間的關系圖。 從圖2-4可看出, 相關系數 R 分別是 0.898 5、0.958 1、0.972 0。由 N 原子量化參數所計算得出的關系式的 R 最小，相關性最小。由 13 號 H 原子的量化參數所計算出的關系式是Y=-30.9735+119.49921×X。該相關系數 R 為0.972 0，在這三項里面最大。最能體現與實驗 pKb之間的關系。

圖2 氨基 N 原子的 ESP 電荷與實驗 pKb之間的關系Fig.2 The relation of experiment pKb with the ESP charges of the N atom

圖3 氨基 N 原子的 ESP 電荷與實驗 pKb之間的關系Fig.3 The relation of experiment pKbwith the ESP charges of the N atom

圖4 氨基 13 H 原子的 ESP 電荷與實驗 pKb關系Fig.4 The relation of experiment pKbwith the ESP charges of the N atom

2.2 氨基上各原子的 NBO 參數與實驗 pKb值

圖 5-7 分別是苯胺上 11 號 N 原子、12 號H、13 號 H 原子的 NBO 參數 (X 軸) 與實驗 pKb值(Y 軸)之間的關系圖。從圖 5-7 可看出相關系數R 分別是 0.964 3、0.990 5、0.987 0。由 N 原子量化參數所計算得出的關系式的 R 最小，相關性最小。由12 號 H 原子的量化參數所計算出的關系式是：Y = -113.85384+302.27494×X。該相關系數 R為 0.990 5。最能體現與實驗 pKb的關系。下面將采用方程來計算原子的 NBO 參數以及使用該方程來預測 17 種典型的多元取代苯胺的 pKb值(未知)。用上如回歸方程預測 17 種未知取代苯胺的pKb值，結合與流行軟件 ACD-Labs 6.0 檢索的pKb實驗值比較 (見表 2，只檢索到 11 種分子的實驗值)，本研究發現兩者結果非常接近，相對誤差（SD）小于 0.1 %。

圖 5 氨基 N 原子 NBO 電荷與實驗 pKb之間的關系Fig. 5 The relation of experiment pKbwith the NBO charges of the N atom

圖 6 氨基12 號 H 原子 NBO 電荷與實驗 pKb的關系Fig. 6 The relation of experiment pKbwith the NBO charge of the 12H atom

圖 7 氨基 13 H 原子 NBO 電荷與實驗 pKb之間關系Fig. 7 The relation of experiment pKb with the NBO charge of the 13H

預測值是將 12 號 H 原子的 NBO 電荷代入Y=-113.85384 + 302.27494×X 方程計算得出. 表格中里面的 ACD 軟件檢索值pKb 值, 由 ACD 軟件檢索相關實驗文獻得出。

表2 17種未知pKb值的化合物的NBO參數及軟件ACD-Labs檢索的實驗pKb值比較Table 2 The quantization parameter of unknown 17 compounds and the Predicted pKbby ACD

3 結 論

（1）用Gaussion 09W 軟件包里面的密度泛函方法DFT/B3LYP與6-31+G(d，p) 基組，優化了 15種苯胺及取代苯胺分子結構，發現苯胺氨基上的氫原子的 NBO 電荷與其實驗 pKb值的相關性，普遍比其靜電勢電荷 ESP 的好 (Y = -113.85384 + 302.27494×X)，相關系數 R=0.990 5。

（2） 17 個未知 pKb值的取代苯胺化合物的量化 NBO 參數，代入擬合出的線性參數方程, 發現與流行的軟件 ACD-Labs 6.0 檢索得到的 pKb實驗值非常接近, 相對誤差(SD＜ ± 0.1 %) 較小。

我們的方法可以給出精度相近的結果并且大大簡化了使用。我們相信，新方法會在定量構效關系研究的實際應用中發揮它應有的作用．

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Estimation of pKbValue of Substituted Aniline by Single-parameter Method

FAN Qiang，YAN Hua，JIN Yan-xian，LUO Hai-xia，RAO Wei-dong，ZHONG Ai-guo
（College of Chemical Engineering and Pharmacy, Taizhou University, Zhejiang Taizhou 317000, China）

Density functional theory DFT/B3LYP/6-31+G(d,p) basis set were used to optimize the molecular structure of 15 kinds of aniline and substituted aniline, it’s found that the natural bond orbital (NBO) charge value of the hydrogen atom on the aniline amino has good linear relativity with its experimental basic ionization equilibrium constant pKb value, generally has better fitting result than its charge value of the electrostatic potential (ESP). NBO parameters of 17 substituted aniline compounds with unknown pKb values were calculated, and they were multi-substituted into the fitted linear parametric equation, it was found that the computed results were very close to substituted aniline pKb value obtained by the popular software ACD-Labs 6.0.

Density functional theory; Natural atomic orbitals charge; Comparative analysis with ACD-Labs 6.0; Substituted anilines; PKbvalue

O 644.32

： A

： 1671-0460（2014）02-0165-03

浙江省大學生科技創新項目（新苗人才計劃），項目號：2014326。

2013-12-16

范強（1990-），男，浙江嘉興人，臺州學院材料化學專業，現從事計算工作。E-mail：13586132750@163.com。

鐘愛國（1964-），男，教授，碩士，研究方向：計算化學。E-mail：zhongaiguo@tzcedu.cn。