重視對比劑誘導的急性腎損傷

韓雅玲

韓雅玲，中國工程院院士，著名心血管病專家，主任醫師、教授，博士生導師?，F任沈陽軍區總醫院副院長兼全軍心血管病研究所所長、心血管內科主任，兼任美國心臟學院(FACC)院士、歐洲心臟協會(FESC)院士；中華心血管病學會副主任委員、中國醫師協會心內科醫師分會候任會長、全軍心血管內科專業委員會主任委員、中華醫學會理事、全軍醫學科技委員會常委和內科學領域委員會副主任委員，《中華心血管病雜志》、《解放軍醫學雜志》、《中國介入心臟病學雜志》、《中華保健醫學雜志》和《中國實用內科雜志》副主編及歐洲Cardiovascular Therapeutics等雜志副主編。以第一完成人承擔國家自然科學重點基金、國家“十二五”科技支撐計劃項目、軍隊“十五”、“十一五”重點攻關課題、軍事醫學專項攻關課題等30余項科研課題。以第一作者獲得國家科技進步二等獎2項、軍隊醫療成果一等獎2項、遼寧省科技進步一等獎2項，以及軍隊醫療成果二等獎、遼寧省科技進步二等獎和中華醫學科技進步二等獎各1項。發表論文300余篇，其中SCI論著90余篇，主編專著10部。主要學術貢獻和技術專長為復雜危重缺血性心臟病的介入治療和抗血栓治療。

對比劑誘導的急性腎損傷(CIAKI)是指血管內途徑應用含碘對比劑后出現的急性腎功能損害。隨著心臟介入診治技術的日益普及，CIAKI已成為心血管疾病介入診療圍術期并發癥防治研究的熱點。CIAKI臨床危害極大，可增加腎衰竭和死亡風險，并造成住院時間延長和住院費用增加，但其發病多無明顯的臨床癥狀和體征，易被臨床醫生忽視。對介入術后患者進行連續的腎功能監測有助于提高CIAKI的檢出率。介入術前進行CIAKI的風險評估并對高危患者給予適當的預防措施，可望減少CIAKI的發病率。根據目前已有的臨床證據，水化治療對預防CIAKI明確有效，但其他藥物治療的療效并不確切。一項由國內53家醫院參與的多中心、隨機對照研究證實，心血管介入診療圍術期患者接受短期他汀治療可有效減少CIAKI的發生率，為他汀預防高危患者CIAKI提供了新思路。

造影劑；腎功能不全，急性；羥甲基戊二?；鵆oA還原酶抑制劑

對比劑誘導的急性腎損傷(contrast-induced acute kidney injury，CIAKI)是指血管內途徑應用含碘對比劑(contrast medium，CM)后出現的急性腎功能損害[1]。隨著心臟介入診治技術的日益普及，CIAKI的重要性日漸凸顯。據文獻報道，CIAKI目前已成為介入診治術后的第三大并發癥[2-4]，也是經皮冠狀動脈介入(PCI)術后1年死亡、心肌梗死和靶血管重建風險的獨立預測因素[5]。一旦發生CIAKI，不僅會增加患者腎衰竭和死亡的風險[6-7]，而且會顯著延長患者的住院時間，增加經濟負擔[8]。因此，如何防治CIAKI已成為臨床醫生普遍關注的問題。

1 CIAKI的定義和發生機制

CIAKI尚無一個公認的診斷標準，國際上廣泛接受的是2005年歐洲泌尿生殖放射學會CM使用指南中的定義，即血管內注入CM 3d內血清肌酐(serum creatinine，Scr)較基線水平升高25%，或較基線水平升高44.2μmol/L(0.5mg/dl)，并排除其他原因所致[9-10]。

目前CIAKI的確切病理機制尚未完全清楚，可能與CM的直接或間接作用有關[11]：①CM具有直接腎細胞毒性。注射CM后可引起直接的腎細胞毒性反應，表現為腎臟近曲小管細胞和皮質內帶的細胞質空泡化及溶酶體改變，抗氧化酶和超氧反應化物歧化酶活性降低及脂質過氧化反應標記物丙二醛水平升高；②CM的滲透壓作用。高于血漿滲透壓5～8倍的離子型CM可導致腎臟血管收縮，血管內皮損害，紅細胞變形及血流動力學改變，全身血管擴張，體液平衡失調，引起間接的腎小管毒性作用；③CM黏度的作用。血管內血液流動阻力與血液黏度成正比，高黏度的CM使得血液中紅細胞聚集、變形能力差，且增加了腎小管內液體的黏度，使液體流動阻力增大而“淤滯”于腎小管內，導致腎小管損傷、腎小囊內壓增加、腎間質水腫，進而使腎髓質血流量減少，紅細胞濃度和氧分壓降低，延長球-管反饋反應，導致Scr水平增高。

2 造影劑腎病(CIN)發生的流行病學資料

由于研究人群和基線危險因素的差異、使用的CM劑量類型、預防措施以及定義的標準不同，CIAKI的真實發病率很難評價。我國慢性腎臟病的總患病率為9.3%，即每10個成人中就有一人患病。研究表明，進行介入治療的人群中，基礎腎功能正常者術后CIN的發生率不到2%[12]，而Scr水平增高(女性Scr≥1.0mg/dl，男性Scr≥1.3mg/dl，1mg/dl=88.4μmol/L)時，CIN的危險性增加。當Scr>2mg/dl或在一些特定人群中，如老年人、糖尿病腎病、慢性腎病(CKD)、心功能不全、急性心肌梗死患者等，其發病率可達20%以上[13]，當Scr>5mg/dl時，50%的病例可能發生永久性不可逆的CIN。如有多個高危因素，發病率可驟升至40%～90%[14]。在臨床實踐中，CIAKI往往僅表現為單純的腎功能損害而無明確的癥狀及體征，容易被臨床醫生所忽略。因此，在注入CM后加強對高危患者的腎功能監測有助于早期發現并及時處理CIAKI，從而改善患者預后。

3 CIAKI的早期識別與預防

CIAKI的處理重在預防，如何早期識別高危患者并尋找有效的預防手段是研究的重點。目前公認的CIAKI危險因素包括：腎功能不全、糖尿病、CM因素(包括滲透壓、黏度和劑量)、高齡、心功能不全、血容量不足、腎毒性藥物、血流動力學不穩定、貧血、心肌梗死、肝病、嚴重感染、創傷等[15-17]。具體預防措施如下：①評估基礎腎功能，以便篩查出高危人群。通常根據腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)水平對腎臟功能進行分級。eGFR的計算公式按照我國CIN防治專家共識中推薦的改良MDRD公式：成人男性eGFR[ml/(min·1.73m2)]=175×Scr(mg/dl)－1.234×年齡－0.179；成人女性eGFR[ml/(min·1.73m2)]=175×Scr(mg/dl)－1.234×年齡－0.179×0.79。②水化。可增加腎血流量，減少腎血管收縮，減少對比劑在腎臟停留時間，減少管型形成，降低CIN發生率。應在造影前12h開始并持續至術后6～24h，給予等滲晶體液[速度1.0～1.5ml/(kg·h)]。③對比劑的選擇。第一代離子型單體高滲對比劑(HOCM)毒副反應大，腎功能不全患者應用后發生CIN的危險較高。第二代非離子型單體低滲對比劑(LOCM)，滲透壓仍為血漿的2～3倍，可高溫消毒，耐受性、親水性有所改善。第三代非離子型二聚體等滲對比劑(IOCM)，具有極高的水溶性，降低了CM的滲透壓，但分子結構增大，使黏稠度增加。根據血管內血液流動遵循流變學的Poiseuille定律，流動阻力與血管半徑成反比，而與血管長度及血液黏度成正比，因此黏度對血流阻力影響大。在14℃的環境下等滲對比劑黏度比高滲或低滲對比劑增加2倍，但在37℃環境下三者變化無明顯差異，因此在等滲對比劑應用前可加熱至37℃，來降低其黏滯度。對于LOCM與IOCM的優劣，近年來有多個試驗對其進行驗證，大多數研究結果不分勝負，因此最新美國指南中取消了對CM種類推薦的內容。但對CIN發生的高?；颊?，有較多研究支持限量應用IOCM較為安全。④控制對比劑用量。對腎功能不全患者，冠脈介入診治術中對比劑用量應控制得更為嚴格，對比劑總量不應超過其基礎GFR毫升數的2倍。⑤停用可能導致腎損傷的藥物，如二甲雙胍、非甾體抗炎藥、袢利尿劑、腎毒性抗生素等。此外，有作者根據臨床研究結果創建了簡易的CIAKI風險評分模型，如Merhan危險評分[18]、AGEF評分[19]等，對預測CIAKI風險也有較大幫助，但以往在國內應用并不普及，今后應引起重視。根據目前已有的臨床證據，明確有效的僅水化治療一項，其他藥物治療(包括碳酸氫鈉、N-乙酰半胱氨酸、維生素C、他汀等)的療效均不確切，還需要更多大樣本隨機對照臨床研究進一步證實。

4 他汀與CIAKI

CIAKI的發病機制非常復雜，可能與CM的直接腎小管毒性、血管收縮及氧化應激等相關。他汀是心血管疾病最常應用的藥物之一，除調脂作用外，還具有抗炎、抗氧化、保護內皮等多樣生物學功能，可針對CIAKI的多種發病機制發揮保護作用。以往的一些小樣本臨床研究表明，他汀類藥物可降低CIAKI的風險[20-26]，但各研究結果并不一致。此外，由于前期研究多為回顧性分析，且研究人群的他汀使用情況不一致(包括他汀種類、性質、圍術期何時給藥、劑量、CM的種類、術后Scr采樣時間等)，而且評價腎功能的指標單一，目前尚無充分證據證實他汀預防CIAKI的有效性。

我們于2008年牽頭開展了一項多中心、大樣本、隨機對照研究(TRACK-D研究)，旨在評價糖尿病合并CKD患者在心血管介入診療圍術期(術前2、3d)短期應用瑞舒伐他汀(被認為是目前作用最強的他汀類降脂藥)[27]對CIAKI的預防作用[28]。這是一項由醫生自主發起的研究，聯合國內53家中心，歷時3年，共入選糖尿病合并輕、中度腎功能不全患者2998例。研究結果表明，瑞舒伐他汀可顯著降低CIAKI發生率(2.3%vs 3.9%，OR=0.6，95%CI 0.39～0.94，P=0.03)。該研究已發表在2014年的J Am Coll Cardiol。同期配發的述評中，美國心臟學會顧問、密蘇里大學教授Martin A. Alpert評價：“該研究是迄今為止在他汀預防CIAKI領域首個大規模、前瞻性、隨機對照研究，為他汀預防高危患者CIAKI提供了新思路”。此外，TRACK-D研究的意義還在于，為心功能不全等不適合水化治療的患者提供了一種有效、易行的預防手段。

近年來，國內心血管界同道對CIAKI的關注程度越來越高。除TRACK-D研究外，解放軍總醫院、河北醫科大學附屬二院、天津醫科大學第二醫院、天津市胸科醫院、北京安貞醫院等國內中心也開展了大量有關CIAKI的大型臨床研究，并在國外知名雜志發表了許多相關論著。這是一個可喜的勢頭，不僅在國際論壇上發出了自己的聲音，也為中國人群CIAKI的預防積累了大量的循證醫學證據，必將造福廣大國內患者。

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