瑞舒伐他汀對糖尿病合并輕、中度腎功能不全患者PCI術后LDL-C水平及心血管事件發生的影響

吉蘇珍，韓雅玲，荊全民，李毅，趙昕，王效增，徐凱，李晶

經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)具有創傷小、療效確切和相對安全等優點，已廣泛應用于臨床，成為動脈血運重建的主要方法[1]。大量研究證實，糖尿病為冠心病的易患因素，當糖尿病合并腎功能不全時患者發生心血管事件的風險明顯增高[2]。如何降低此類患者發生心血管事件的風險成為了目前研究的熱點。既往研究表明，他汀類藥物可降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，在降低心血管事件方面發揮了有利作用[3]。本研究通過隨機納入2型糖尿病(T2DM)合并輕、中度慢性腎功能不全(chronic kidney disease，CKD)2期的患者，探討圍術期短期應用瑞舒伐他汀對LDL-C水平及心血管事件的影響，旨在為他汀降低此類患者心血管事件的風險提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究類型 本研究是沈陽軍區總醫院心內科韓雅玲教授設計并牽頭由全國53家中心參與的瑞舒伐他汀預防糖尿病合并輕、中度腎功能不全患者對比劑所致急性腎功能損害的前瞻性、多中心、隨機對照臨床研究(rosuvastatin prevent contrastinduced acute kidney injury in patients with diabetes concomitant with mild to moderate renal insufficiency，TRACK-D)[4][美國國立健康研究所(NIH)研究注冊號：NCT00786136]的子課題，入選患者包括2008年12月－2011年10月在53家醫院行冠脈造影或外周血管造影以及介入治療的T2DM合并輕度、中度腎功能不全患者2998例[5]。

1.2 研究對象 本研究選取TRACK-D研究中行PCI治療的T2DM合并CKD 2、3期[估算腎小球濾過率(eGFR)30～89ml/(min·1.73m2)]并擬行冠脈介入治療的心內科住院患者1590例，其中瑞舒伐他汀組808例，對照組782例。入選標準：①年齡18～75歲；②擬行PCI診治；③T2DM；④CKD 2、3期[eGFR：30～89ml/(min·1.73m2)]；⑤至少14d內未用他汀類藥物、氨茶堿、前列腺素E1、冠心蘇合丸等藥物；⑥所有患者接受介入診治術前48h停用二甲雙胍，術中均選用碘克沙醇對比劑(單次用量≥150ml)；⑦入選后如行擇期二次PCI需等待1周以上者。排除標準：①有他汀類藥物或對比劑過敏史；②1型糖尿病；③酮癥酸中毒；④乳酸酸中毒；⑤CKD 1期或4期以上[eGFR≥90ml/(min·1.73m2)或eGFR<30ml/(min·1.73m2)]；⑥急性ST段抬高型心肌梗死；⑦紐約心臟病協會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級Ⅳ級，不能平臥24h以上；⑧入選前14d內接受過CT血管造影(CTA)、MRI造影等應用對比劑的相關檢查；⑨LDL-C<1.82mmol/L(70mg/dl)；⑩肝功能異常，ALT>正常值上限3倍；甲狀腺功能明顯異常；12單側腎動脈狹窄>70%，雙側腎動脈狹窄>50%。

1.3 研究方案及實施 TRACK-D研究經沈陽軍區總醫院倫理委員會批準，是一項前瞻性、隨機、對照、多中心協作的臨床試驗。遵循GCP標準，所有患者參與研究前均簽署書面知情同意書。本子課題為開放性研究，未設盲。瑞舒伐他汀組患者入選后每晚頓服瑞舒伐他汀10mg，術前至少2劑，并持續應用至術后3劑，合計5劑以上；對照組術前至術后72h內不服用任何他汀類藥物。72h后，兩組均可使用他汀類藥物且種類不限。診斷性造影及介入治療均按標準方法[6]進行，對術式及手術時間不做限制。臨床醫生根據患者病情決定是否進行水化及術后抗凝。如實施水化，則按下列方案進行：術前3～12h至術后6～24h以1.0～1.5ml/(kg·h)的速度靜脈內給予生理鹽水。

1.4 觀察指標 本子課題主要觀察術前、術后72h患者血清中LDL-C、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的水平，并觀察患者在住院期間及術后30d臨床隨訪時心血管事件(包括全因死亡、心功能惡化1級以上)的發生情況。

1.5 資料的收集及隨訪 由負責入選的醫生填寫病例報告表(CRF)，記錄患者一般臨床資料及介入治療資料。所有患者均接受電話隨訪或門診30d隨訪，記錄心血管事件的發生情況。

1.6 統計學處理 采用SPSS 17.0軟件進行統計分析，計量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗；計數資料采用率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。所有統計分析采用雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床基線資料 大課題及本研究的患者納入流程見圖1。兩組患者術前一般臨床資料如年齡、性別、冠心病、糖尿病及基礎用藥等差異均無統計學意義(表1)。

圖1 試驗流程圖Fig.1Flow chart of the clinical trial

2.2 血脂及炎性指標變化情況 兩組患者入選時血清LDL-C、TC、TG、HDL-C等血脂指標差異無統計學意義(P>0.05)；術后72h瑞舒伐他汀組LDL-C、TC、TG、HDL-C較對照組明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)；同時兩組術后72h LDL-C水平與術前差值差異有統計學意義(P<0.05，表2)。

2.3 主要心血管事件的發生率 介入診療術后30d隨訪時，瑞舒伐他汀組心血管事件發生率[3.3%(27/808)]低于對照組[4.9%(38/782)]，但兩組間差異無統計學意義(表3)。

3 討 論

冠心病是一種多危險因素疾病，其發病率、致殘率高，病理基礎主要是血脂代謝異常所致的冠狀動脈粥樣硬化，應行積極調脂治療[7]。LDL-C是心血管疾病的主要危險因素，氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)是動脈粥樣硬化的脂質核心，其在斑塊內的表達程度與斑塊的穩定性密切相關[8]。既往研究顯示，斑塊體積與LDL-C水平呈線性關系，他汀類藥物可使LDL-C降幅達50%，并能有效逆轉斑塊，尤其對于薄帽纖維粥樣斑塊(TCFA)，可以顯著減少壞死核百分比及壞死核體積[9]。同時，ox-LDL可刺激單核巨噬細胞系統表達基質金屬蛋白酶，促進纖維蛋白帽內細胞外基質的降解，使急性冠脈綜合征發生率升高[10]，從而增加了心血管事件的發生率。此外，盡管介入診療技術已成為動脈血運重建的主要治療手段，但其操作本身可能會導致血管壁損傷和炎癥反應，從而引起心肌損傷，與之相關的再狹窄、支架內血栓、慢復流等心血管事件的發生極大地制約了介入手術的有效性[11]。雖然阿司匹林、氯吡格雷雙聯抗血小板治療，以及新型抗凝藥物的使用給心血管介入診治患者帶來了一定的獲益，但術后仍有較高的心血管事件發生率。如何在介入治療的基礎上聯合藥物治療，進一步降低心血管事件的發生，已引起臨床醫生的重視。研究顯示，他汀類藥物在調節血脂及降低介入術后心血管事件中起到了重要作用[12]，可降低LDL水平[13]，抑制炎癥反應，穩定斑塊，因而廣泛應用于冠心病患者[14-15]。

研究顯示，膽固醇每降低1%，發生冠心病事件的危險性即降低2%[16-17]。他汀類藥物是降低膽固醇水平的一線用藥，20世紀90年代4S、WOSCOPS、CARE、AFCAPS CAOS、LIPID研究[18-22]及2008年《新英格蘭雜志》發表的JUPITER研究[23]等大規模的臨床研究均已明確證實，他汀可降低心血管事件的發生率和死亡率，目前已被認定為治療冠心病的基礎用藥并在臨床上廣泛應用。研究證實強化降脂可顯著減少介入術后心血管事件的發生，尤其在高危患者中，更低的LDL-C可帶來更大的益處[7]。短期應用他汀類藥物如何最大限度起到調脂及預防介入術后心血管事件，成為近年研究的熱點，但目前

國內尚未見相關報道。

表1 兩組患者的臨床基線資料Tab.1Baseline data of patients in two groups

表2 兩組患者PCI術前、術后血脂水平的變化Tab.2Changes of blood lipid concentration in patients before and after PCI operation

表3 兩組心血管終點事件發生率比較 [n(%)]Tab.3Comparison of incidence of cardiovascular endpoint events in two groups [n(%)]

LDL-C在心血管事件的發生、發展中起重要作用[24]。本研究采用目前降低LDL-C作用最強的調脂藥物瑞舒伐他汀對糖尿病合并輕、中度腎功能不全擬行PCI的1590例患者進行研究。瑞舒伐他汀組患者于入組開始每晚頓服瑞舒伐他汀10mg，術前至少2劑，并持續應用至術后3劑，對照組患者術前至術后72h內不服用任何他汀類藥物，結果顯示，術后72h瑞舒伐他汀組血清LDL-C較對照組下降更明顯，差異有統計學意義，表明瑞舒伐他汀采取上述給藥方式可以顯著降低該類患者PCI術后的血清LDL-C水平。

本研究同時觀察了兩組患者住院期間及隨訪30d內心血管事件的發生情況，結果顯示，瑞舒伐他汀組心血管事件發生率與對照組比較雖然沒有統計學差異，但有減少的趨勢。與對照組比較，圍術期短期應用瑞舒伐他汀可使心功能惡化1級以上者減少，可能與以下機制有關：降低炎性細胞因子，減少心肌負性肌力作用和心肌細胞凋亡；增加內皮一氧化氮的產生，改善內皮功能；減少氧自由基的產生；降低心衰患者的交感神經活性[25]。盡管目前越來越多的循證醫學證據證明他汀類藥物除調脂外尚具有多效性作用，然而短期應用瑞舒伐他汀降低心衰惡化的具體機制仍有待進一步研究。

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