瑞舒伐他汀對糖尿病合并輕、中度腎功能不全老年患者介入診治術(shù)后對比劑腎病的影響

劉昕明，韓雅玲，浦奎，孫玲，潘洪濤，趙衛(wèi)東，徐凱，李晶

隨著近年來冠脈介入治療技術(shù)的不斷發(fā)展，對比劑腎病(contrast-induced acute kidney injury，CIAKI)的發(fā)生率正逐年增多，現(xiàn)已成為醫(yī)源性腎衰竭的第三大常見原因[1-2]。CIAKI的發(fā)生不僅會延長治療時間、增加住院費用，還會影響患者的預(yù)后甚至死亡[3-4]。臨床流行病學(xué)顯示，老年與糖尿病均是發(fā)生心血管事件的高危因素，發(fā)生心血管事件的人群中，20～39歲的患者占9%～15%，而80歲以上的老年患者占79%～85%[5]，將近50%～70%的糖尿病患者死于心血管事件[6]。在接受行經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)治療的冠脈疾病患者中，老年糖尿病患者占有一定比例。同時，有研究結(jié)果顯示，老年糖尿病患者是發(fā)生CIAKI的高危人群[7]，而目前尚缺乏多中心大樣本研究來探討這部分人群CIAKI的防治問題。他汀類調(diào)脂藥(如阿托伐他汀、普伐他汀等)因具有降低低密度脂蛋白、抑制炎癥、穩(wěn)定斑塊等多種有益作用而廣泛應(yīng)用于冠心病患者[8]。最新研究顯示，他汀類藥物對降低輕、中度腎功能不全患者CIAKI的發(fā)生率也有一定作用[9]，本研究旨在觀察在PCI圍術(shù)期應(yīng)用瑞舒伐他汀能否降低老年糖尿病合并輕、中度腎功能不全患者的CIAKI發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為開放性研究，未設(shè)盲，是由沈陽軍區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科韓雅玲教授設(shè)計并牽頭，國內(nèi)53家中心共同參與的瑞舒伐他汀預(yù)防2型糖尿病(T2DM)合并輕中度腎功能不全患者急性腎功能損害的前瞻性、多中心、隨機對照臨床研究(rosuvastatin prevent contrast- induced acute kidney injury in patients with diabetes concomitant with mild to moderate renal insufficiency，TRACK-D[10])[美國國立健康研究所(NIH)研究注冊號：NCT 00786136]的子課題。選取2008年12月－2011年10月在53家醫(yī)院行冠脈造影或外周血管造影的T2DM合并輕、中度腎功能不全，且≥65周歲的患者1204例，分為瑞舒伐他汀組(n=604)和對照組(n=600)，所有患者均簽署知情同意，并經(jīng)沈陽軍區(qū)總醫(yī)院倫理委員會同意。

1.1.1 入選標準 ①年齡≥65歲；②擬行冠脈或外周血管介入診治(包括冠脈造影、左心室造影或外周血管造影，或PCI和外周血管介入治療)；③T2DM；④慢性腎病(CKD 2)、3期[估算腎小球濾過率(eGFR)：30～89ml/(min·1.73m2)]；⑤至少14d內(nèi)未用他汀類藥物、氨茶堿、前列腺素E1、冠心蘇合丸等藥物；⑥所有患者接受介入診治術(shù)前48h停用二甲雙胍，術(shù)中均選用等滲對比劑(contrast medium，CM)；⑦入選后如行擇期二次PCI手術(shù)需等待1周以上者。

1.1.2 排除標準 ①有他汀類藥物或CM過敏史；②1型糖尿病；③酮癥酸中毒；④乳酸酸中毒；⑤CKD 1期或4期以上[eGFR≥90ml/(min·1.73m2)或eGFR<30ml/(min·1.73m2)]；⑥急性ST段抬高型心肌梗死；⑦紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級Ⅳ級，不能平臥24h以上；⑧入選前14d內(nèi)接受過CT血管造影(CTA)、MRI造影等應(yīng)用CM的相關(guān)檢查；⑨低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)<1.82mmol/L(70mg/dl)；⑩肝功能異常，ALT>正常值上限3倍；甲狀腺功能明顯異常；單側(cè)腎動脈狹窄>70%，雙側(cè)腎動脈狹窄>50%。

1.2 研究方案 瑞舒伐他汀組患者于入選開始每晚頓服瑞舒伐他汀(商品名：可定，阿斯利康制藥有限公司)10mg，術(shù)前至少2劑，并持續(xù)應(yīng)用至術(shù)后3劑，合計5劑以上；對照組術(shù)前至術(shù)后72h內(nèi)不服用任何他汀類藥物。72h后，兩組均可使用他汀類藥物且種類不限。所有患者行診斷性造影及介入治療術(shù)中，CM均選用碘克沙醇(商品名：威視派克，100ml/瓶，通用電氣藥業(yè)上海有限公司，2007年ACC/AHA/SCAI及2009年ACC/AHA聯(lián)合更新PCI指南CKD患者ⅠA類推薦)。根據(jù)臨床醫(yī)生對患者病情進行評估，由臨床醫(yī)生自行決定患者是否進行水化，如實施水化，則按下列方案進行：術(shù)前3～12h至術(shù)后6～24h以1.0～1.5ml/(kg·h)的速度經(jīng)靜脈給予生理鹽水。

1.3 觀察指標 觀察患者手術(shù)前后血清肌酐(Scr)水平及CIAKI的發(fā)生率，30d臨床隨訪事件：心功能惡化1級以上、全因死亡。

1.4 研究定義 eGFR：采用適合中國人的改良腎臟病飲食調(diào)整研究公式估算，成人男性eGFR[ml/(min·1.73m2)]=175×Scr(mg/dl)－1.234×年齡－0.179；成人女性eGFR[ml/(min·1.73m2)]=175×Scr(mg/dl)－1.234×年齡－0.179×0.79(Scr 1mg/dl=88.4μmol/L)。C K D分期(美國腎臟病基金會K/D O Q I專家組)：①1期，eGFR正常，eGFR≥90ml/(min·1.73m2)；②2期，eGFR輕度降低，60ml/(min·1.73m2)≤eGFR≤89ml/(min·1.73m2)；③3期，eGFR中度降低，30ml/(min·1.73m2)≤eGFR≤59ml/(min·1.73m2)；④4期，eGFR重度降低，15ml/(min·1.73m2)≤eGFR≤29ml/(min·1.73m2)；⑤5期，終末期腎臟病，eGFR<15ml/(min·1.73m2)。CIAKI：介入診治術(shù)后72h內(nèi)Scr較基線絕對值升高≥0.5mg/dl(≥44.2μmol/L)或較基線升高≥25%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料中正態(tài)分布資料以x±s表示，偏態(tài)分布資料以M(Q1～Q3)表示。組間比較正態(tài)資料采用t檢驗，非正態(tài)資料或方差不齊采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料采用%表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。所有統(tǒng)計分析采用雙側(cè)檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床基線資料 大課題及本研究的流程圖可參見圖1。試驗共入選患者1204例，瑞舒伐他汀組604例，對照組600例。其中男性657例(54.6%)，女性547例(45.4%)，年齡69.7±3.4歲。瑞舒伐他汀組與對照組年齡、體重、身高、BMI、性別、危險因素、住院期間合并用藥等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；ALT、TC、LDL-C、Scr、eGFR等實驗室基線值均相似(P>0.05，表1)。

圖1 試驗流程圖Fig.1Flow chart of the clinical trial

2.2 兩組患者手術(shù)前后Scr值比較 兩組患者基線Scr水平相似(P=0.131)，術(shù)后瑞舒伐他汀組患者Scr最大值明顯低于對照組(P=0.01，表2)。

2.3 CIAKI的發(fā)生率 瑞舒伐他汀組有14例患者PCI術(shù)后72h內(nèi)Scr≥0.5mg/dl(44.2μmol/L)或較基線升高≥25%，CIAKI的發(fā)生率為2.3%；對照組有31例患者發(fā)生CIAKI，發(fā)生率為5.2%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.011)。

2.4 臨床隨訪 介入診治術(shù)后30d隨訪發(fā)現(xiàn)，兩組間心功能惡化1級以上及全因死亡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。

2.5 藥物不良反應(yīng) 瑞舒伐他汀組有18例發(fā)生藥物不良反應(yīng)(發(fā)生率3.0%)，包括：術(shù)后轉(zhuǎn)氨酶增高12例，肌痛1例，皮疹1例，胃腸道反應(yīng)1例，其他不良藥物反應(yīng)3例；對照組有12例發(fā)生藥物不良反應(yīng)(發(fā)生率2.0%)，包括術(shù)后轉(zhuǎn)氨酶增高9例，皮疹1例，下肢浮腫1例，其他不良藥物反應(yīng)1例。兩組患者不良事件的發(fā)生率無明顯差異(P=0.275)。

表1 兩組患者臨床基線情況(x±s)Tab.1Clinical baseline of patients in two groups (x±s)

表2 兩組患者手術(shù)前后Scr值比較[μmol/L, M(Q1～Q3)]Tab.2Comparison of serum creatinine concentration of groups of patients before and after operation [μmol/L,M(Q1-Q3)]

表3 兩組患者30d臨床隨訪不良事件評定[n(%)]Tab.3Adverse events occurred during a 30-day clinical follow-up [n(%)]

3 討 論

大量前瞻性試驗已證實，CIAKI的可控臨床危險因素主要有腎功能不全、糖尿病、高齡、嚴重充血性心力衰竭、急性心肌梗死、心源性休克及腎移植等[11-12]。CIAKI在普通人群中的發(fā)病率為0.6%～2.3%，而同時存在1～4個危險因素時發(fā)生率可達70%[13]。肌酐清除率和糖尿病對CIAKI影響的研究顯示，肌酐清除率越低，引起CIAKI的危險性就越大，尤其是合并糖尿病的人群發(fā)生CIAKI的可能性更大。Khanal等[14]在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，在行PCI手術(shù)的患者中如提前給予連續(xù)性他汀類藥物治療可顯著降低CIAKI的發(fā)生率。Patti等[15]的前瞻性研究顯示，長期他汀類藥物治療可以作為減少CIAKI發(fā)生的保護措施。多數(shù)研究已表明他汀類藥物對CKD患者有腎保護作用[16-17]。然而，由于多數(shù)研究樣本數(shù)相對較少，對于患CIAKI疾病的高危患者他汀類藥物的保護作用尚存爭議[10]。本研究為大型前瞻性、多中心、隨機對照TRACK-D試驗的子課題，抽取了老年糖尿病合并輕、中度腎功能不全患者共1204例，針對以上高危因素探討了短期中劑量瑞舒伐他汀在降低CIAKI患病率上的作用。

本研究結(jié)果顯示，對于老年糖尿病合并輕、中度腎功能不全患者，瑞舒伐他汀可顯著降低患者術(shù)后血清肌酐水平(P=0.01)。同時，短期應(yīng)用小劑量(10mg，5d)瑞舒伐他汀時，CIAKI發(fā)生率(2.3%)與對照組(5.2%)比較明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.01)。目前研究表明，以下機制可能參與了CIAKI發(fā)生的病理生理過程[18]：①對比劑可誘發(fā)腎血管一過性舒張后持續(xù)性收縮，從而造成腎臟缺血；②對比劑可通過氧自由基、促炎癥因子及補體激活等作用對腎小管造成直接損傷，尤其炎癥反應(yīng)可能參與到CIAKI的發(fā)病機制中。多數(shù)研究顯示高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的升高與冠脈介入診治患者發(fā)生CIAKI有顯著相關(guān)性。老年糖尿病患者由于腎小球硬化、腎血流量減少，在同樣應(yīng)用對比劑的情況下更易受到腎血管收縮所致腎缺血的影響，加之糖尿病患者血液黏度增高，以及糖尿病所致的腎小動脈和腎小球的硬化，因此，老年糖尿病合并輕、中度腎功能不全患者更易發(fā)生腎臟缺血[19]。JUPITER研究表明，瑞舒伐他汀可以通過降低炎癥反應(yīng)而保護介入診療患者的腎功能[20]。Persson等[21]、Khanal等[22]發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀可以改善內(nèi)皮細胞的通透性，抑制內(nèi)皮素-1(ET-1)的生成，減少腎臟血管收縮造成的腎臟損害。有研究報道，小劑量瑞舒伐他汀治療可明顯降低老年糖尿病患者血管炎性反應(yīng)水平，并且其抗炎作用獨立于調(diào)脂作用[23]。所以瑞舒伐他汀對老年糖尿病伴輕、中度腎功能不全患者可能具有保護腎功能、預(yù)防CIAKI發(fā)生的作用。由于CIAKI目前尚無特殊藥物治療，因此預(yù)防CIAKI的發(fā)生尤其重要。

本研究發(fā)現(xiàn)，在對入選患者進行介入診治術(shù)后1個月的隨訪時，兩組在紐約心臟病協(xié)會(Now York Heart Association，NYHA)心功能惡化1級以上及全因死亡率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但從實際事件的發(fā)生率來看，瑞舒伐他汀組心功能惡化的發(fā)生率較對照組低。這可能與瑞舒伐他汀降低炎性細胞因子，減少負性肌力作用和抑制心肌細胞凋亡有關(guān)。短期小劑量應(yīng)用瑞舒伐他汀是否可以使心功能改善尚需遠期研究來證實。同時，本研究未進行雙盲及安慰劑對照，可能對試驗結(jié)果有一定影響。

本研究中，瑞舒伐他汀組與對照組在藥物不良反應(yīng)事件中差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.275)，證明瑞舒伐他汀(10mg/晚)在T2DM合并輕、中度腎功能不全的老年患者中的用藥安全性及復(fù)合試驗終點的獲益性。

綜上所述，短期小劑量應(yīng)用瑞舒伐他汀可以有效降低老年糖尿病合并輕、中度腎功能不全患者介入治療后CIAKI的發(fā)生率，療效安全，對臨床上預(yù)防此類患者發(fā)生造影劑腎病有一定的意義。

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