瑞舒伐他汀對糖尿病合并輕度腎功能不全患者介入診治術后尿蛋白的影響

李晶，韓雅玲，陳紹良，曾秋棠，馬業新，江洪，王效增，李毅，徐凱

他汀類藥物抗炎、抗氧化、保護內皮功能的作用在心血管及腎臟疾病的治療中已得到廣泛應用[1]。2010年歐洲血運重建指南將他汀類藥物推薦為慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者對比劑誘導的急性腎損傷(contrast-induced acute kidney injury，CIAKI)的預防用藥(ⅠA類)[2]。但近期一些研究對他汀能否預防CIAKI的發生上仍存在較大爭議[3-8]，且有研究認為，他汀可能通過抑制受體介導的胞吞作用來阻礙近端腎小管對蛋白的重吸收作用，導致蛋白尿的發生[9]。因此，本研究納入2型糖尿病(T2DM)合并CKD 2期[估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)60～89ml/(min·1.73m2)的患者]，選取目前市場上調脂作用最強的他汀類藥物瑞舒伐他汀[10]進行圍術期干預治療，通過監測圍術期血清肌酐值(Scr)、尿肌酐、尿微量白蛋白值的變化，探討介入診治圍術期短期應用瑞舒伐他汀是否增加患者蛋白尿發生的風險，進一步認識他汀藥物在腎臟疾病中應用的安全性，客觀評估其對腎臟損害的可能性。

1 資料與方法

1.1 研究類型 瑞舒伐他汀預防T2DM合并輕中度腎功能不全患者急性腎功能損害的前瞻性、多中心、隨機對照臨床研究(rosuvastatin prevent contrastinduced acute kidney injury in patients with diabetes concomitant with mild to moderate renal insufficiency，TRACK-D)[11][美國國立健康研究所(NIH)研究注冊號：NCT00786136]，由沈陽軍區總醫院心血管內科韓雅玲教授設計并牽頭，于2008年12月－2011年10月入選國內53家中心行冠脈造影或外周血管造影以及介入治療的T2DM合并輕度中度腎功能不全患者2998例[12]。本研究為TRACK-D研究的子課題。

1.2 研究對象 本研究選取TRACK-D研究中的T2DM合并CKD 2期患者2360例，其中瑞舒伐他汀組1185例，對照組1175例。入選標準：①年齡18～75歲；②擬行冠脈或外周血管介入診治[包括冠脈造影、左心室造影或外周血管造影，或經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)和外周血管介入治療]；③T2DM；④CKD 2期[eGFR：60～89ml/(min.1.73m2)]；⑤至少14d內未用他汀類藥物、氨茶堿、前列腺素E1、冠心蘇合丸等藥物；⑥所有患者接受介入診治術前48h停用二甲雙胍，術中均選用等診對比劑(contrast media，CM)；⑦入選后如行擇期二次PCI需等待1周以上者。排除標準：①有他汀類藥物或對比劑過敏史；②1型糖尿病；③酮癥酸中毒；④乳酸酸中毒；⑤CKD 1期或4期以上[eGFR≥90ml/(min·1.73m2)或eGFR<30ml/(min·1.73m2)]；⑥急性ST段抬高型心肌梗死；⑦紐約心臟病協會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級Ⅳ級，不能平臥24h以上；⑧入選前14d內接受過CT血管造影(CTA)、MRI造影等應用對比劑的相關檢查；LDL-C<1.82mmol/L(70mg/dl)；肝功能異常，ALT>正常值上限3倍；甲狀腺功能明顯異常；單側腎動脈狹窄>70%，雙側腎動脈狹窄>50%。

1.3 研究方案及實施 TRACK-D研究經沈陽軍區總醫院倫理委員會批準，是一項前瞻性、隨機、對照、多中心協作的臨床試驗。遵循GCP標準，所有患者參與研究前均簽署書面知情同意書。本子課題為開放性研究，未設盲。瑞舒伐他汀組患者入選開始每晚頓服瑞舒伐他汀10mg(商品名：可定，阿斯利康制藥有限公司)，術前至少服用2劑，術后3劑，連續應用5劑以上；對照組術前至術后72h內不服用任何他汀類藥物。72h后，兩組均可使用他汀類藥物且種類不限。診斷性造影及介入治療均按標準方法進行，對術式及手術時間不做限制。所有患者行診斷性造影及介入治療術中，CM均選用碘克沙醇(商品名：威視派克，100ml/瓶，通用電氣藥業上海有限公司，2007年ACC/AHA/SCAI及2009年ACC/AHA聯合更新PCI指南對CKD患者作為ⅠA類推薦)。臨床醫生根據患者病情進行評估，由臨床醫生自行決定患者是否進行水化，如實施水化，則按下列方案進行：術前3～12h至術后6～24h以1.0～1.5ml/(kg·h)的速度經靜脈給予生理鹽水。

1.4 觀察指標 本子課題主要觀察定量指標尿微量白蛋白、尿白蛋白排泄率(rate of concentrations of albumin to creatinine，ACR)，同時檢測入選時及術后72h血清肌酐(Scr)、eGFR、總膽固醇(TC)、LDL-C，并同時觀察大課題CIAKI的發生率。

1.5 研究中的相關定義 ①eGFR：應用改良后適合中國人的腎臟病飲食修正公式，成年男性eGFR[ml/(min.1.73m2)]=175×Scr(mg/d l)－1.234×年齡－0.179；成年女性e G F R[m l/(min.1.73m2)]=175×Scr(mg/dl)－1.234×年齡－0.179×0.79(Scr 1mg/dl=88.4μmol/L)。②CIAKI：將血管內注射CM后72h內Scr較基線值升高44.2μmol/L(0.5mg/dl)或比基礎值升高25%作為臨床診斷標準。③急性腎衰竭(ARF)：定義為腎功能急劇惡化，Scr升高>176.8μmol/L(2mg/dl)[13]。④T2DM診斷標準[14]：有T2DM癥狀，如多飲、多食、多尿和體重減輕和任意時間血糖≥11.1mmol/L，或空腹血糖≥7.0mmol/L，或糖耐量2h血糖≥11.1mmol/L(需重復確認一次)；無T2DM上述癥狀者需在另一天復查一次血糖達到上述標準(2次均達標方可確診)。⑤CKD分期定義：1期，eGFR正常，eGFR≥90ml/(min·1.73m2)；2期，eGFR輕度降低，60ml/(min·1.73m2)≤eGFR≤89ml/(min·1.73m2)；3期，eGFR中度降低，30ml/(min·1.73m2)≤eGFR≤59ml/(min·1.73m2)；4期，eGFR重度降低，15ml/(min·1.73m2)≤eGFR≤29ml/(min·1.73m2)；5期，終末期腎臟病，eGFR<15ml/(min·1.73m2)。⑥貧血：是指人體外周血紅細胞容量減少，低于正常范圍下限的一種常見的臨床癥狀。由于紅細胞容量測定較復雜，臨床上常以血紅蛋白(Hb)濃度來代替。成年男性Hb<120g/L，成年女性(非妊娠)Hb<110g/L。

1.6 資料收集與隨訪 由負責入選的醫生填寫病例報告表，記錄患者一般臨床資料及介入治療資料。由專人在介入診治術后1個月通過電話、門診或再住院對患者病情進行臨床隨訪，隨訪內容為術后1個月NYHA心功能分級，全因死亡及藥物不良反應。完成1個月的臨床隨訪后，將病例報告表填寫完整，由中國臨床研究基金會(CCRF，臨床研究協調和數據監管機構)進行原始資料的收集、核查，并錄入數據庫。研究入選結束后，對發生終點事件的病例，再由CCRF通過組織獨立的臨床事件評審委員會進行臨床事件評審核定，以便進一步確定其真實性。

1.7 統計學處理 采用SPSS 20.0統計軟件進行分析。計量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗；計數資料采用百分比(%)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。所有統計分析采用雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床基線資料 瑞舒伐他汀組及對照組患者在年齡、性別、危險因素、住院期間合并用藥等方面基本相似(表1)。大課題及本研究的患者納入流程見圖1。

2.2 介入診治前后的腎功能及血脂變化 兩組患者基線及術后Scr、eGFR值差異無統計學意義。兩組血清LDL-C基線水平相似，但瑞舒伐他汀組術后72h時LDL-C較對照組明顯降低(P<0.01，表2)。

2.3 尿微量白蛋白 兩組患者基線尿微量白蛋白水平相似(P=0.27)，術后兩組患者尿微量白蛋白差異也無統計學意義(P=0.08，表3)。

2.4 CIAKI的發生率 瑞舒伐他汀組中，18例患者PCI術后72h內Scr≥44.2μmol/L(≥0.5mg/dl)或較基線升高≥25%，CIAKI的發生率為1.5%；對照組有40例患者發生CIAKI，發生率為3.4%，明顯高于瑞舒伐他汀組，差異有統計學意義(P<0.01)。

表1 兩組患者的臨床基線情況Tab.1Baseline data of patients in two groups

表2 介入診治前后的腎功能及血脂變化(x±s)Tab.2Renal function and serum lipoproteins before and after interventional treatment (x±s)

表3 患者介入診治術后尿蛋白變化情況(x±s)Tab.3Urinary protein changes after interventional treatment(x±s)

2.5 臨床隨訪 介入診治術后30d隨訪發現，心功能惡化1級以上及全因死亡兩組有明顯差異(P<0.05，表4)。

2.6 藥物不良反應 瑞舒伐他汀組有13例發生藥物不良反應(發生率1.0%)，包括：術后轉氨酶增高10例，皮疹3例，胃腸道反應1例；對照組有15例發生藥物不良反應(發生率1.3%)，包括術后轉氨酶增高12例，皮疹3例，下肢浮腫1例。兩組患者不良事件的發生率差異無統計學意義(P=0.71)。

表4 兩組患者30天臨床隨訪不良事件評定[n(%)]Tab.4Adverse events occurred during a 30-day clinical follow-up [n(%)]

3 討 論

目前，藥物誘導的蛋白尿備受臨床關注，特別是他汀所致的持續性蛋白尿給臨床醫生帶來很大困惑。本研究主要采用目前國內市場上降低LDL-C作用最強的瑞舒伐他汀，觀察他汀類藥物對T2DM合并輕中度腎功能不全患者尿蛋白的影響。入選患者均為T2DM合并CKD 2期患者。該人群的選擇主要考慮中國人群中約9.7%的人群患有T2DM[15]。既往研究表明T2DM是CIAKI的獨立預測因子[16-17]，腎功能不全是介入診治術后預后不良的重要預測因素[18]。在T2DM基礎上再次合并腎功能損害時CIAKI的危險性倍增[19]，在此類CIAKI發病的高危人群中觀察圍術期尿蛋白的變化情況，可為臨床醫生在應用他汀中存在的迷惑指明方向。

本研究結果顯示，兩組患者尿微量白蛋白基線相似，瑞舒伐他汀組圍術期應用瑞舒伐他汀10mg/d，連續服用5d，在介入診治術后尿微量白蛋白未見增加，相反呈明顯下降趨勢。本研究結果還提示，圍術期應用瑞舒伐他汀可顯著降低CIAKI的發生率(P<0.01)。分析其原因，瑞舒伐他汀除具有調節血脂作用外，還具有重要的非依賴調脂的腎保護作用。其作用機制主要有：①通過阻斷細胞內甲羥戊酸(MVA)的代謝途徑，競爭性抑制膽固醇的生物合成，使細胞內膽固醇減少，從而反饋上調細胞表面低密度脂蛋白(LDL)受體表達，促進血漿中LDL清除，降低LDL水平，減少腎臟系膜區和小管間質中脂蛋白的沉積，同時降低腎小球毛細血管袢內壓，改善腎臟局部異常的血液流變學指標。因此，瑞舒伐他汀可通過調節血脂水平間接地對腎臟產生多方面保護作用[20]。②通過抑制MVA代謝途徑中間產物(特別是非甾醇類異戊二烯)的合成，通過細胞內信號傳導途徑抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡，抑制細胞外基質合成和分泌并促進降解。MVA及其衍生物葡萄糖-6-磷酸去氫鹍(GGPD)是細胞由G1-S期轉化完成DNA合成所必需的[21]。瑞舒伐他汀可阻斷MVA合成途徑的起點，通過上調細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑－P21蛋白的表達而使細胞周期停滯在G1期，從而達到抑制腎小管上皮細胞、系膜細胞和血管平滑肌細胞的增生，起到預防腎小球硬化，保護腎功能的目的。③瑞舒伐他汀還可通過減少氧化應激，刺激上調一氧化氮合酶，增加一氧化氮生物利用度，從而改善內皮功能。

綜上所述，本研究通過在T2DM合并輕度腎功能不全患者中圍術期應用瑞舒伐他汀，結果證實，瑞舒伐他汀可降低血脂水平，降低此類患者CIAKI的發生，并且未增加尿蛋白的風險。但該研究也存在一定的局限性：未進行雙盲及安慰劑對照，可能會造成一定的偏倚。

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