左乙拉西坦治療不同年齡癲癇患兒的長程有效性及耐受性觀察：210例報道

馮雪菲，肖農(nóng)

兒童及青少年處于生長發(fā)育的關(guān)鍵時期，不同年齡段的生長發(fā)育特點不同。兒童或青少年癲癇若未得到良好控制，會影響智力發(fā)育、語言表達及行為認知能力[1-2]。抗癲癇藥物未正確使用亦可能對患兒的大腦及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育帶來不良影響[1]。嬰幼兒期選藥不當會影響患兒的肝臟代謝及認知能力[3-4]；學齡前期及學齡期患兒用藥不當會造成認知功能的損害[5]；青春期女性服用丙戊酸會增加多囊卵巢綜合征的風險[6-7]。

左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)自2007年在我國上市以來在兒童、青少年和哺乳期女性的癲癇治療中取得了較好的療效，耐受性較好[8-11]。但不同生長發(fā)育階段的患兒對LEV的反應(yīng)性及耐受性綜合評估國內(nèi)尚未見報道。為此，本次研究采用LEV單藥或聯(lián)合用藥治療不同年齡組癲癇患兒，評估各年齡段患兒的有效性及耐受性，為兒科醫(yī)生臨床用藥提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2006年7月－2007年6月重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診為癲癇的210例患兒，均來自西南地區(qū)，其中男122例，女88例。本研究通過重慶醫(yī)科大學倫理委員會審查，LEV來自比利時UCB公司，服藥前研究者均向患兒的監(jiān)護人交代服用LEV后可能產(chǎn)生的療效或不良反應(yīng)并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 患兒的癲癇發(fā)作類型符合1981年國際抗癲癇聯(lián)盟協(xié)會(ILAE)癲癇發(fā)作類型分類及1989年癲癇綜合征分類；既往有臨床癇性發(fā)作史且腦電圖提示有明確的癇性放電；年齡≤14歲；既往有過癲癇手術(shù)或迷走神經(jīng)切除術(shù)術(shù)后穩(wěn)定3個月。排除其他系統(tǒng)嚴重的急慢性疾病。

1.3 分組及治療 將患兒分為嬰兒組(≤1歲)、幼兒組(1～3歲)、學齡前組(3～7歲)、學齡組(女7～12歲，男7～13歲)、青春期組(女>12歲，男>13歲)。將納入研究的患兒按照年齡段分層并給予相應(yīng)治療，治療方案及劑量選擇參照最新一次ILAE關(guān)于LEV治療癲癇和癲癇綜合征的指南。給藥方式：4～11歲的兒童和青少年(12～17歲)體重≤50kg起始劑量為10mg/(kg.d)，分2次服用，根據(jù)臨床效果及耐受性劑量可以增加至30mg/(kg.d)，分2次服用。劑量調(diào)整方法為每兩周增加或減少20mg/(kg.d)，分2次服用，盡量使用最低有效劑量。4歲以下患兒起始劑量10mg/(kg.d)，早晚服用，每1～2周加量10mg/kg，加量調(diào)整至取得最佳療效或最大耐受劑量。LEV單藥或聯(lián)合治療癲癇患兒的劑量在治療過程中不存在明顯差異。患兒單藥或聯(lián)合用藥的劑量之間無明顯差異。

1.4 療效及安全性評價

1.4.1 有效性 患兒在入組前3個月內(nèi)至少有1次癇性發(fā)作才能進入有效性的評估。研究者制作癲癇發(fā)作日志，患兒或患兒監(jiān)護人記錄每日癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作形式。研究者分別于1、3、6個月和1、2、3、4年了解患兒的癲癇控制情況，計算各年齡段患兒的有效率。療效判定標準: 有效定義為癲癇的發(fā)作次數(shù)較基線發(fā)作水平減少≥50%，減少≥75%為顯效，減少100%為完全緩解；減少＜50%為無效；增加≥25%為加重。

1.4.2 耐受性評估 入組后服用LEV的患兒均可進入耐受性評估。入組后患兒或患兒監(jiān)護人在癲癇發(fā)作日志中記錄患兒服藥后不良反應(yīng)的類型、發(fā)生時間、持續(xù)時間、消失時間及嚴重程度。不良反應(yīng)程度分為輕度(輕微影響患兒日常生活)，中度(明顯影響患兒日常生活)，重度(嚴重影響患兒日常生活、學習，患兒無法耐受)。當不良反應(yīng)發(fā)生率＞5%時，被納入主要不良反應(yīng)。記錄由不良反應(yīng)引起的不良事件。

1.4.3 隨訪方式 研究者以電話或門診方式分別于患兒服藥后第1、2周，1、3、6個月和1、2、3、4年詢問患兒服藥后不良反應(yīng)的發(fā)生情況。隨訪截止時間為2013年5月23日。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0軟件進行分析。對不同年齡段患兒的人口統(tǒng)計學、治療有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率進行統(tǒng)計學描述。采用Wilcoxon檢驗比較患兒服藥前后癲癇發(fā)作頻率的差異。采用非參數(shù)Kruskal-Wallis檢驗比較不同年齡組患兒服藥后癲癇發(fā)作頻率的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 納入患兒共210例，其中嬰兒組58例、幼兒組46例、學齡前組60例、學齡組40例、青春期組6例。隨訪期間，3例患兒(2例學齡前期、1例學齡期)死亡，患兒家屬訴患兒死亡與癲癇無相關(guān)性；隨訪期間共有16例患兒失訪：嬰兒組4例、幼兒組4例、學齡前組4例、學齡組4例。

2.2 有效性評估 共210例患兒進入有效性評估。4年隨訪結(jié)果顯示，嬰兒組、幼兒組、學齡前組、學齡組患兒的有效率分別為70.0%(40/58)、76.1%(35/46)、58.3%(35/60)和82.5%(33/40)，完全緩解率分別為41.8%(26/58)、58.7%(27/46)、41.7%(25/60)和67.5%(27/40)，加重率分別為6.9%(4/58)、6.5%(3/46)、5.0%(3/60)和10.0%(4/40)。青春期組6例青少年中有效4例(其中3例獲得完全緩解)，無效2例。Wilcoxon檢驗顯示，各組患兒服藥后各時間點癲癇發(fā)作頻率較基線水平明顯降低(P＜0.01，表2)。在服藥后的各時間點上，不同年齡組服藥后癲癇發(fā)作頻率差異沒有統(tǒng)計學意義(P=0.102)。各年齡組的發(fā)作頻率如表2所示。

表1 各組患兒臨床基線特征Tab. 1Demographic characteristics of different age groups

2.3 耐受性評估 共210例患兒進入耐受性分析，不同年齡組患兒的不良反應(yīng)見表3。各組不良反應(yīng)發(fā)生率為：嬰兒組39.7%(23/58)，幼兒組54.3%(25/46)，學齡前期組61.7%(37/60)，學齡組52.5%(21/40)。主要不良反應(yīng)(＞5%)有嗜睡、煩躁不安、倦怠乏力、頭痛、行為異常、睡眠障礙、學習困難、認知減退、納差。大多數(shù)患兒的不良反應(yīng)發(fā)生在服藥初期及加量階段，輕、中度為多，持續(xù)時間大多在4～8周。部分患兒出現(xiàn)了因不良反應(yīng)而導致的不良事件：打人(3例)、咬人(2例)、自傷(1例)。沒有因不良事件導致的患兒死亡。青春期組6例青少年中4例出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，包括煩躁不安(3例)、學習困難(1例)、易感冒(1例)。

表2 患兒基線及服藥后不同時間點癲癇發(fā)作頻率比較[次/月，M(Q1-Q3)]Tab. 2Seizure frequency before and after levetiracetam (LEV) treatment in different groups [/month, M(Q1-Q3)]

表3 不同年齡組在隨訪期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)[例(%)]Tab. 3Treatment-associated adverse events in different groups during follow-up [case (%)]

3 討 論

在我國，LEV主要用于成人及大于4歲患兒的癲癇部分性發(fā)作、全面性強直-陣攣發(fā)作單藥及聯(lián)合藥物治療，并作為聯(lián)合用藥治療大于12歲的青少年及成人特發(fā)性癲癇[12-13]；亦作為經(jīng)驗性添加藥物治療1月齡～4歲嬰幼兒的部分癲癇發(fā)作[14-16]。Pi a-Garza等[16]對LEV治療1月齡～4歲部分性發(fā)作患兒的有效率進行分析發(fā)現(xiàn)，嬰兒期的有效率為52.0%，幼兒期的有效率為56.3%；Bilo等[17]報道LEV治療122例難治性癲癇患兒的有效率為52.5%。在國內(nèi)，重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院對129例癲癇患兒進行為期1年的隨訪發(fā)現(xiàn)，LEV的有效率為83.87%[18]。但目前尚未見針對各年齡段患兒服用LEV的療效及耐受性的系統(tǒng)評估及比較。

本次隨訪時間長達4年，失訪率低(16例)，結(jié)果顯示各年齡組患兒在服用LEV后發(fā)作頻率均較基線水平明顯降低，差異亦均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。但是，對不同年齡組患兒的癲癇發(fā)作頻率進行對比，結(jié)果并未顯示某年齡組患兒的癲癇發(fā)作頻率降低更為顯著。對各組患兒的有效率進行分析顯示，學齡組患兒在服藥各階段均取得了較其他組(嬰兒組、幼兒組、學齡前期)更高的有效率(82.5%)、顯效率(75.0%)和完全緩解率(67.5%)。學齡前組患兒服藥后各階段的有效率及顯效率均較嬰兒組、幼兒組、學齡組低，完全緩解率較幼兒組、學齡組低。但是，學齡前患兒有效率雖然相對較低，但停藥風險卻并未顯著增加。各組均有在服藥后癲癇發(fā)作頻率較基線水平增加的病例，但各組間比較差異無統(tǒng)計學意義。所以，針對學齡前患兒的用藥，專科醫(yī)生更應(yīng)重視癲癇的控制，及時調(diào)整用藥，確保取得較好療效。本次研究僅有6例患兒進入青春期組，由于例數(shù)少，所以代表性較差。

有文獻報道LEV治療青少年部分性發(fā)作的有效率為53.6%[19]；Gursahani等[20]研究發(fā)現(xiàn)LEV對青少年全面性發(fā)作亦有較好的療效。國外文獻報道，兒童及青少年服用LEV時常出現(xiàn)的不良反應(yīng)有煩躁不安、易怒、頭痛、咽炎、易感冒、頭暈、震顫、困倦等[21-23]；國內(nèi)報道的主要不良反應(yīng)有煩躁不安、納差、思睡、頭昏頭痛、情緒障礙等[20-26]。本研究結(jié)果與國外結(jié)果稍有差異。本研究中學齡前患兒更易發(fā)生不良反應(yīng)(61.7%)，嬰兒組的不良反應(yīng)比例最低(39.7%)。另外，不同年齡段患兒出現(xiàn)的不良反應(yīng)類型亦稍有差異。在嬰兒組最常見的不良反應(yīng)為倦怠乏力(52.1%)；幼兒組、學齡前組、學齡組最常見的不良反應(yīng)均為煩躁不安；嬰兒組患兒較其他組在服藥階段更易出現(xiàn)睡眠時間增多、納差。本研究中，嬰兒組、幼兒組及學齡組均未出現(xiàn)認知功能減退，與此相反，各組患兒家屬(嬰兒組2例、幼兒組5例、學齡前組4例、學齡組6例)反映服用LEV后患兒認知功能有所改善，表現(xiàn)為與人主動交流能力提高及社會認識能力增強。僅在學齡前組4例患兒家屬描述患兒有認知功能的減退，表現(xiàn)為記憶力減退、學習困難、行為控制不能，但其語言及社會認識能力未見明顯異常。在4例表現(xiàn)認知功能減退的患兒中有2例癲癇控制無效，2例癲癇得到完全控制。考慮其原因可能是: 癲癇未得到良好控制，會引發(fā)認知功能的損害[1-2]；患兒年齡小缺乏主動描述，不良反應(yīng)的監(jiān)測靠監(jiān)護人主觀觀察所得；缺乏標準化量表測量患兒認知功能的動態(tài)變化情況。有研究顯示LEV會增加患兒易怒、活動量增多的現(xiàn)象，但是能提高患兒的行為、情感認知能力[27-28]；Wu等[29]研究發(fā)現(xiàn)LEV可能會改善患兒記憶、語言及社會認識能力。在對LEV治療小兒癲癇的不良反應(yīng)監(jiān)測中，因煩躁不安導致的不良事件占多數(shù)，主要表現(xiàn)為打人、咬人、自傷，需要監(jiān)護人特別注意患兒的人身安全。

綜上所述，本研究經(jīng)過為期4年的長程隨訪觀察，初步認為LEV治療各年齡段的癲癇患兒均有較高的療效及較低的不良反應(yīng)發(fā)生率。

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