唾液酸化Lewis X表達對三陰性乳腺癌復發的影響

董桂銀

（淄博職業學院護理學院，山東淄博255314）

三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）均為陰性的乳腺癌。TNBC一個重要的腫瘤生物學特性是具有較強的侵襲性，并且缺乏有效的靶向藥物治療，因此其預后通常較差［1-2］。與其他乳腺癌亞型相比，TNBC術后3年內有較高的遠處復發率和病死率［3-5］。因此，探討TNBC 患者的預后除了要考慮傳統的病理因素（如病理類型、TNM分期等）之外，還有必要識別其他因素如某些生物標志物對預后的影響。唾液酸化Lewis X（sialyl Lewis X，SLeX）抗原是近年發現的腫瘤標志物，屬Lewis 血型決定簇Ⅱ型抗原。據報道SLeX與大腸癌［6］和髓母細胞瘤［7］的預后密切相關。有研究表明某些乳腺癌細胞株也存在SLeX表達［8］，但是目前評價SLeX表達對TNBC 預后影響的研究較少。因此，本研究的目的是探討SLeX表達對TNBC 患者腫瘤復發的影響，為TNBC患者進一步危險分層及指導靶向治療提供一定的理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2008年1月1日至2012年12月31日在該院行根治性手術治療的181例TNBC患者，TN-BC 的診斷主要依據術后病理。其中3例術后死于圍術期并發癥、16例無法聯系而排除在外，因此納入分析的研究對象共162例。所有患者均為女性，年齡36～71歲，中位年齡為51 歲。

1.2 方法 本研究屬于回顧性的隨訪研究。臨床病理資料如年齡、手術類型、病理特點、輔助放化療等主要從病歷中獲得。SLeX的檢測應用免疫組織化學催化信號放大法。鼠抗SLeX m Ab、CSA試劑盒和BT（生物素化酪胺分子）均為丹麥Dako公司產品。兩人雙盲觀察切片，陽性染色細胞百分數大于5%定義 為SLeX陽性［9］，SLeX陽性命名為陽性組，反之為陰性組。

隨訪以門診隨訪為主，輔以電話隨訪、住院隨訪等。隨訪起點事件為手術，終點事件為腫瘤復發。隨訪截止日期為2013年6月30日。對于搬遷的患者可利用身份證號碼通過派出所查找新地址和聯系方式，或通過聯系家屬間接找到患者。無復發生存（RFS）期定義為手術至診斷為腫瘤復發日期之間的時間。

1.3 統計學處理 采用SPSS16.0 軟件進行數據分析，連續變量用中位數（全距）表示，分類變量用絕對數（%）表示。兩獨立樣本之間的比較采用χ2檢驗。生存率估算應用Kaplan-Meier 法，兩條生存曲線之間的比較采用Log-r ank 檢驗。RFS的單因素和多因素預后分析使用Cox 比例風險回歸模型。所有的檢驗均為雙側檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者一般臨床病理特點 162例研究對象中，26例（16.0%）SLeX陽性（陽性組），136例（84.0%）SLeX陰性（陰性組）。陽性組有較高的p N分期（P＜0.05）。年齡、手術類型、p T分期、病理類型、組織學分級、輔助化療和放療組差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組的臨床病理特點比較［n（%）］

2.2 復發情況 陽性組R F S時間中位數為26.6個月（4.20～62.5 個月），5年RFS 率為65.6%；陰性組RFS 時間中位數為33.7 個月（6.20～65.7 個月），5年RFS 率為85.8%，兩組的RFS 曲線差異有統計學意義（χ2＝8.869，P＝0.003），見圖1。

2.3 RFS 的危險因素分析 單因素和多因素分析均顯示，RFS 與年齡、p N分期、SLe X狀態相關（P＜0.05），見表2、表3。其中SLeX表達是影響RFS 的獨立危險因素，與陽性組比較，陰性組的HR（95%CI）值為2.834（1.145～8.292）。

圖1 兩組的RFS 生存曲線比較

表2 RFS 的單因素分析

3 討 論

本研究結果顯示陽性組有較高的病理淋巴結分期。這與一些研究結果相似，據Schultz 等［10］報道，異常的唾液酸表達與腫瘤細胞轉移密切相關。國內的研究也表明，有淋巴結轉移者乳腺癌原發灶SLeX陽性率明顯高于無淋巴結轉移者［8］。這些結果均表明，SLeX表達與腫瘤發生淋巴結轉移密切相關，提示SLeX可能會影響到腫瘤的進展和預后。

本研究的重要結果是，SLeX陽性TNBC 患者的RFS 明顯低于SLeX陰性患者，且SLe X是影響RFS 的獨立因素。其他腫瘤如髓母細胞瘤的有關研究也有類似的結果［7］。St Hill［6］發現，SLeX表達陽性的大腸癌患者其遠處轉移率高于陰性者。癌細胞侵襲、轉移是影響惡性腫瘤患者預后的主要因素，而SLeX作為一類細胞粘附分子，能夠與配體分子選擇性結合，通過與細胞外基質或血管內皮細胞黏附而移動，從而形成轉移灶。Elola 等［11］已經觀察到，SLeX抗原能夠介導乳腺癌細胞黏附到血管內皮細胞。因此SLeX表達狀況與乳腺癌轉移潛能有關，這可能是SLeX陽性患者復發率較高的原因。另外，本研究同時發現p N和年齡均為影響RFS 的獨立因素。無淋巴結轉移屬于保護性因素，而較小的年齡是復發的危險因素，這與耿文文等［12-14］的研究結果相似。目前并不清楚年齡影響預后的確切機制，大樣本、前瞻性的研究以證實和探討年齡與預后的關系很有必要。

從本研究的結果來看，SLeX可以作為反映乳腺癌復發的一個指標，從新的角度為TNBC的危險分層提供了一個較為客觀的參考依據。另外，SLeX與復發的密切關系對于指導治療也有一定的意義。目前，已經有研究利用抗-SLeX的抗體來抑制SLeX-陽性細胞和血管內皮之間的結合［11］。針對SLeX抗原靶向治療的療效還需要前瞻性的臨床試驗進一步證實。

本研究存在數個缺陷。首先，此項研究為回顧性的隨訪研究，某些潛在的可能影響復發的因素難以完全控制；其次，本研究去除了部分無法聯系的患者，因此可能存在選擇偏倚影響結果的準確性；第三，本研究的樣本量較小，尤其是SLeX陽性的患者，而且隨訪時間也相對較短。

總之，本研究結果表明，SLeX是影響TNBC患者復發的獨立危險因素，這對于患者進一步的危險分層和靶向治療均具有一定的指導意義。

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