右美托咪定在椎管內的應用研究進展

陳駿萍，李曉瑜

右美托咪定在椎管內的應用研究進展

陳駿萍，李曉瑜

1 作用機制

目前尚未闡明右美托咪定椎管內注射發揮鎮痛作用的分子機制，可能是右美托咪定激活脊髓和腦部的2受體后激活G蛋白，然后經信號轉導抑制脊髓ERK1/2活化，下調轉錄因子c-fos表達，最終通過調節相關蛋白和介質的表達從而發揮鎮痛作用。最新研究顯示，在疼痛模型小鼠鞘內注射右美托咪定后，熱縮爪潛伏期以及機械性縮爪閾值明顯增加，脊髓p-ERK1/2以及c-Fos蛋白表達上調，鞘內預注選擇性2受體阻滯劑阿替美唑可完全消除右美托咪定的影響。此外，右美托咪定也可通過抑制脊髓背角小膠質細胞活化以及下調促炎因子IL-18的表達，減輕神經病理性疼痛。

2 藥代動力學

Eisenach等最早以羊為實驗對象研究了右美托咪定經硬膜外腔和蛛網膜下腔途徑注射后的藥理學特征。結果顯示，右美托咪定注入蛛網膜下腔后在腦脊液中的代謝符合二室模型，分布半衰期10min，清除半衰期為259m in。右美托咪定親油性，藥物注射到硬膜外腔后可迅速進入腦脊液，5m in后腦脊液濃度達到峰值，其藥代動力學特征可用單室模型或二室模型來描述，其中二室模型中有快吸收相和慢吸收相，快吸收相半衰期小于1m in，慢吸收相半衰期為25min。有研究認為右美托咪定進入腦脊液循環后，除直接作用于中樞神經系統外，也可被吸收入血循環中發揮其藥理作用。至于其生物轉化和排泄途徑如何，還有待進一步研究。迄今為止對人體內此注射途徑下右美托咪定的藥代動力學特性尚未見研究報道。

3 對心血管系統的影響

椎管內注入右美托咪定后引起的心血管變化表現為心率減慢、血壓降低，這與其靜脈注射途徑對心血管系統的影響相似。有研究報道在羊胸段蛛網膜下腔注入100g右美托咪定，1m in后即出現血壓下降，注藥后29min血壓值降至最低，且這一效應與腦脊液中的藥物濃度呈正相關。在一項對氟烷麻醉狀態下大鼠的研究中發現，鞘內注射右美托咪定0.33～3.3g能快速降低靜息狀態下的血壓和心率，心率降低的程度大于血壓，且其作用效果強于可樂定。在臨床研究中，右美托咪定多作為局部麻醉藥佐劑以增強麻醉效果，所采用的劑量較小，一般取3～10g，多數研究結果顯示小劑量右美托咪定復合局部麻醉藥用于椎管內麻醉時不會引起明顯的血流動力學變化。A l-Mustafa等在一項對下腹部手術患者的研究中發現，較單純布比卡因相比，5g和10g右美托咪定分別與0.5%布比卡因2.5 m l復合用于腰麻時平均動脈壓可呈劑量依賴性降低，但差異沒有統計學意義。然而，Mohamed等的研究則表明，蛛網膜下腔給予5g右美托咪定復合10mg重比重布比卡因后5 min患者收縮壓和舒張壓顯著降低，注藥后20 m in出現心率減慢。此研究結果與之前研究不一致的區別在于麻醉方式的選擇不同，后者采用的是全身麻醉和腰麻聯合麻醉，可能在全身麻醉狀態下鞘內注射右美托咪定對心血管系統的抑制閾值較低。因此，可以認為椎管內注射右美托咪定對心血管的影響與其作用部位、劑量以及麻醉狀態有關。

4 對椎管內麻醉的影響

已有研究均顯示小劑量右美托咪定作為局部麻醉藥佐劑不會明顯抑制心血管系統和呼吸系統，不會造成神經損傷，有研究報道可安全用于產婦、兒童及高齡患者。對輕度子癇前期行剖宮產術的患者的研究表明，5%布比卡因10mg腰麻復合右美托咪定鞘內注射麻醉效果要好于單純腰麻，術中及術后血流動力學穩定，且不影響新生兒Apgar評分。對于高齡患者，椎管內麻醉時在局部麻醉藥中加入小劑量右美托咪定可以減少局部麻醉藥的用量，增加神經阻滯時間，且不會引起明顯低血壓或心動過緩，有助于提高患者的滿意度。然而，有關右美托咪定椎管內注射安全性的研究并不多，目前還無法在臨床上廣泛開展應用。

5 神經毒性

有研究顯示，右美托咪定具有神經保護作用。對于其神經保護作用，目前只在動物實驗中有報道。右美托咪定經靜脈注射時，可以減輕蛛網膜下腔出血對海馬的損傷，還可以防止局部缺血性神經損傷。細胞實驗發現右美托咪定可以減少利多卡因引起的神經細胞死亡。Celik等用脊髓損傷動物模型研究了鞘內注射右美托咪定的神經保護作用，研究發現右美托咪定可以顯著減少損傷組織的出血、水腫以及凋亡區域面積，其效果與地塞米松相似。但目前對其確切機制尚不明確，推測可能與降低腦細胞外的兒茶酚胺濃度、調節細胞凋亡以及減少興奮性神經遞質有關。

然而，也有研究顯示椎管內注射右美托咪定會造成神經細胞損傷。大鼠蛛網膜下腔注射右美托咪定2～3g/kg后少突膠質細胞出現脫髓鞘改變，注射1g/kg后偶有髓鞘水腫，僅表現為包繞軸突的髓鞘空泡和分層樣改變。Konakci等發現，5及10g右美托咪定注入兔子硬膜外腔后可出現少突膠質細胞脫髓鞘，低劑量對脊髓的損傷作用較輕。

綜上所述，椎管內注射右美托咪定可以明顯延長椎管內麻醉時局部麻醉藥以及作用持續時間，明顯改善術后鎮痛，減少對鎮痛藥的需要量。但是，與可樂定相比，椎管內注射右美托咪定并無明顯優勢。此外，由于右美托咪定椎管內注射對神經組織的影響還未完全闡明，需要更深入的研究才能對其應用安全性做出客觀準確的評價。

略，讀者需要可向編輯部索取)

10.3969/j.issn.1671-0800.2014.06.002

R614

C

1671-0800(2014)06-0651-03

315010 寧波，寧波市第二醫院

陳駿萍，主任醫師，中國醫師協會麻醉醫師分會全國委員，中華醫學會麻醉學分會輸血與血液保護學組全國委員，浙江省醫學會麻醉學分會常務委員，浙江省醫學會疼痛學分會常務委員，寧波市醫學會麻醉學分會主任委員，寧波市醫學會疼痛學分會副主任委員。Email:junping.chen@yahoo.com.cn