薯蕷皂苷元抗腫瘤作用及其機制研究

王曉榮，李湧健，程彬彬

1南京中醫藥大學，江蘇 南京 210023；2蘇州市中醫院腫瘤科；3第二軍醫大學附屬長海醫院中醫科

薯蕷皂苷元抗腫瘤作用及其機制研究

王曉榮1，2，3，李湧健2△，程彬彬3

1南京中醫藥大學，江蘇 南京 210023；2蘇州市中醫院腫瘤科；3第二軍醫大學附屬長海醫院中醫科

從薯蕷皂苷元（D i osgeni n，D i o）抗腫瘤作用、抗腫瘤作用機制方面綜述近十年來國內外薯蕷皂苷元抗腫瘤作用及其機制研究進展，指出薯蕷皂苷元是一種天然的甾體皂苷，其來源廣泛，具有調節免疫、抗腫瘤、抗炎等多種藥理活性，其抗腫瘤活性引起了廣大學者的關注，作用機制具有多靶點、多環節、多效應的特點，同時指出D i o對不同類型的腫瘤作用機制各有不同，研究深度各有差異，因此有必要利用現代分子生物技術對D i o在不同腫瘤中的作用及機制進行更全面更深入的研究；同時，針對D i o的抗腫瘤作用特點，聯合其他抗腫瘤藥物進行研究，將能更充分發揮傳統中藥在抗腫瘤方面的獨特效用。

腫瘤；增殖；誘導分化；侵襲；凋亡；薯蕷皂苷元

薯蕷皂苷元（D i o s g e n i n，D i o）系薯蕷皂苷的水解產物，是一種重要的甾體皂苷元，廣泛存在于薯蕷科、百合科、薔薇科、石竹科等多種植物中，是多種中（成）藥的有效成分之一，也是合成甾體激素類藥物的重要原料［1］。現代藥理研究表明，薯蕷皂苷元具有調節免疫［2］、抗腫瘤［3］、降血脂［4］、抗炎［5］、舒張血管［6］、保護心肌［7］、抗艾滋病［8］等作用。近年來，其抗腫瘤作用日益引起廣大學者的關注，因此，本研究綜述近1 0年來國內外有關D i o抗腫瘤作用及其機制的研究，以供參考。

1 抗腫瘤作用

D i o的抗腫瘤作用較為廣泛，對不同腫瘤均有一定的抑制作用。王麗娟等［9］觀察了 D i o在體內外的抗腫瘤作用，發現D i o對肉瘤（S 1 8 0）、肝癌腹水型H e p A、宮頸癌U 1 4等小鼠移植腫瘤均有一定的抑制作用，抑制率在3 0%～5 0%；體外對小鼠肺上皮癌L 9 2 9、人宮頸癌H e L a、人乳腺癌M C F等多種腫瘤細胞有明顯的抑制作用。宋宇等［10］研究發現D i o對人胃低分化黏液腺癌細胞（M G C-8 0 3）、人宮頸癌細胞（H e L a）、人黑色素瘤細胞（A 3 7 5-S）、人小細胞肺癌細胞（N C I-H 4 4 6）、人乳腺癌細胞（M C F-7）、人結腸癌細胞（S W I L L C）、人星形膠質瘤細胞（U 2 5 1）、人胃癌細胞（S G C-7 9 0 1）、人慢性粒細胞性白血病細胞（k 5 6 2）、人肝癌細胞（B E L-7 4 0 2）均有生長抑制作用。M o a l i cS等［11］早期研究發現D i o對人骨肉瘤細胞（1 5 4 7）具有增殖抑制作用，后來研究發現D i o對人喉癌細胞（H E p-2）、黑色素瘤細胞（M 4 B）具有相似的增殖抑制作用［12］。隨著研究的深入，更多研究者擬通過探討D i o抗腫瘤作用的機制，為其臨床運用奠定實驗基礎。

2 抗腫瘤作用機制

2.1 誘導分化 誘導分化是指惡性腫瘤細胞在誘導分化劑作用下，向正常或接近正常細胞方向分化逆轉的現象。法國巴黎藥學院生物化學實驗室的研究人員對D i o抗腫瘤作用進行了多年的研究，1 9 9 5年研究發現D i o可使人紅、白細胞（H E L）體積增大，細胞質和細胞核發生多樣性改變，糖蛋白I b（G p I b）的表達增加，并誘導H E L細胞向巨噬細胞分化，隨后發生細胞凋亡［13］；2 0 0 6年以來，該團隊運用沉降場流分離（S d F F F）細胞分選技術，發現D i o誘導分化的細胞，核呈多倍體化，血小板分子標記物C D 4 1的表達增加，伴有血型糖蛋白A（G P A）表達下降［14］，D i o誘導H E L細胞分化的機制可能與抑制N F-κB和絲裂原活化蛋白激酶（M A P K s）信號通路、激活細胞外信號調節激酶（E R K）信號傳導通路［15］以及上調環氧化酶-2和凝血惡烷合酶表達有關［16］。 L i uM J等［17］研究發現D i o與薯蕷皂苷相似，具有誘導人慢性粒細胞性白血病細胞K 5 6 2發生凋亡和多核分化作用。誘導分化療法在造血系統惡性腫瘤中應用較為成熟，但是D i o誘導實體瘤細胞分化作用尚未見到報道，有待進一步研究。

2.2 抗侵襲和轉移 腫瘤細胞侵襲轉移的能力與其誘導產生蛋白酶降解細胞外基質及基底膜的能力有密切相關。在參與破壞細胞外基質的酶類中，基質金屬蛋白酶（M M P s）與腫瘤侵襲轉移的關系最為密切；N F-κB能夠調控多種基因表達，包括與腫瘤浸潤和轉移有關的黏附分子及M M P s，活化的N F-κB能夠上調黏附分子和M M P s表達，導致細胞外基質和基底膜降解，引起腫瘤浸潤。S h i s h od i aS等［18］發現D i o能夠抑制腫瘤壞死因子（T N F）誘導的人肺癌細胞H 1 2 9 9的侵襲能力，這可能與D i o通過抑制N F-κB的活性，進而下調T N F誘導侵襲相關基因（M M P-9）表達有關，提示D i o可通過抑制N F-κB調控的基因表達從而抑制腫瘤細胞的侵襲。C h e nP S等［19］研究發現D i o能降低人前列腺癌細胞P C-3細胞M M P-2和M M P-9的活性，并抑制M M P-2、-9、-7的基因表達，誘導基質金屬蛋白酶組織抑制劑-2（T I M P-2）的表達增加，同時還發現D i o可抑制E R K、J N K和P I 3 K/A k t信號通路以及N F-κB活性，提示D i o能通過降低M M P s的表達以抑制人前列腺癌細胞P C-3的轉移和侵襲［19］。M a oZ J等［20］發現D i o對缺氧刺激敏感的人胃癌B G C-8 2 3細胞有一定的抗侵襲作用，且敲除缺氧誘導因子（H I F-1 α）能增強D i o對B G C-8 2 3的抗侵襲作用；氯化鈷缺氧模型降低了E鈣黏蛋白和整合素α5的表達，而D i o聯合H I F-1 α s h R N A治療可上調E鈣黏蛋白和整合素α5的表達，下調整合素β6表達，提示D i o對B G C-8 2 3的抗侵襲作用涉及細胞吸附分子表達的變化。以上結果提示D i o可能具有抗侵襲和轉移作用，但D i o對其他腫瘤是否有相似的抗侵襲和轉移作用，D i o在體內對腫瘤侵襲和轉移的作用如何尚未見到相關報道。因此D i o的抗腫瘤侵襲和轉移作用有待進一步深入研究。

2.3 細胞周期阻滯和誘導凋亡作用 細胞周期是生命活動中一個極其重要的過程，是較為活躍的研究領域。某些細胞毒藥物作用于腫瘤細胞后，導致細胞周期調控機制中斷，隨后出現程序性細胞死亡——凋亡（a p o p t o s i s）。凋亡是程序性細胞死亡的基本形式之一，也是近年來國內外學者研究的重點方向。L i uM J等［17］研究發現D i o能使人慢性粒細胞性白血病K 5 6 2細胞周期非p 5 3依賴性阻滯在G 2/M期，c y c l i nB 1和p 2 1 C i p 1/W a f 1表達水平下調，c d c 2表達上調，細胞周期和凋亡發生早期細胞內C a2+濃度顯著下降，M M P超極化和去極化，抗凋亡蛋白B c l-2和B c l-x L表達下調，促凋亡蛋白B a x表達上調，因此認為D i o通過誘導K 5 6 2細胞發生G 2/M周期阻滯和凋亡抑制其增殖，對干擾C a2+體內穩態和線粒體功能障礙起到至關重要的作用。在D i o對人乳腺癌細胞作用的研究中發現，D i o通過抑制A k t、R a f/M E K信號通路以及N F-κB活性誘導乳腺癌（E R+和E R-）細胞凋亡，在體內可抑制腫瘤生長，因此認為D i o可能成為治療乳腺癌的一個潛在藥物［21］。L e p a g eC等［22］發現D i o可通過活化P 3 8M A P K，使D R 5過表達，從而增強T R I L誘導的結腸癌細胞凋亡。在D i o對人肝癌細胞作用的研究中發現，甲基原薯蕷皂苷通過下調細胞周期蛋白B 1和B c l-2以及上調B a x信號通路誘導H e p G 2細胞發生凋亡，并使細胞周期阻滯在G 2/M期［23］。L iF等［24］研究發現D i o能夠抑制信號轉導子和轉錄激活蛋白3（S T A T 3）活性及c-S r c、J A K 1和J A K 2活性，而對S T A T 5無影響，D i o誘導S H 2區的磷酸化酪氨酸磷酸酶2（S H-P T P 2）的表達，而后者與下調S T A T 3相關，提示D i o是S T A T 3信號通路的阻斷劑，可用于治療肝癌及其他癌癥。K i mD S等［25］的研究結果表明D i o通過B c l-2家族介導的線粒體/c a s p a s e-3信號傳導途徑誘導肝癌細胞H e p G 2凋亡，同時發現D i o干預H e p G 2細胞后產生大量活性氧（R O S），這種氧化應激可能通過激活凋亡信號調節激酶（A S K 1）誘導細胞凋亡。這些研究結果表明，D i o能夠通過多條信號轉導通路誘導腫瘤細胞凋亡。

2.4 其他 機體的免疫監視體系在防止腫瘤發生上起重要作用。體內研究發現，D i o能夠顯著抑制小鼠肉瘤S-1 8 0移植瘤的生長，顯著增加小鼠胸腺和脾臟的重量，并伴有血漿T N F-α水平上升；體外研究發現D i o可刺激淋巴細胞轉化并增強巨噬細胞的吞噬作用，促進巨噬細胞內N O和T N F-α的分泌，提示D i o可改善特異性和非特異性細胞免疫反應，從而起到抗腫瘤的作用［2］。自噬與腫瘤的關系非常密切。多數腫瘤細胞中存在著自噬能力的降低，可能導致腫瘤的發生發展；但自噬與腫瘤的關系是雙重的，誘導腫瘤細胞自噬性死亡也是治療腫瘤的潛在途徑。葫蘆巴提取物對人T淋巴瘤J u r k a t細胞的生長抑制作用呈劑量和時間依賴方式，J u r k a t細胞形態呈現出多個大液泡，自噬微管相關蛋白輕鏈3（L C 3）的表達上調，兩者都提示葫蘆巴提取物可能通過自噬途徑誘導腫瘤細胞死亡［26］，而D i o作為葫蘆巴提取物的有效成分之一，也可能具有誘導腫瘤細胞發生自噬的作用，但這一作用還需進一步研究證實。

綜上所述，D i o作為一種天然藥物中提取的化合物，抗腫瘤作用廣泛，其作用機制具有多靶點、多環節、多效應的特點。然而，D i o對不同類型的腫瘤作用機制也各有不同，而且研究的深度也各有差異，因此有必要利用現代分子生物技術對D i o在不同腫瘤中的作用及機制進行更全面更深入的研究；同時，針對D i o的抗腫瘤作用特點，聯合其他抗腫瘤藥物進行研究，將能更充分發揮傳統中藥在抗腫瘤方面的獨特效用。

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Study on Anti-tumor Effects and the Mechanism of Diosgenin

WANG Xiaorong1，2，3，LI Yongjian2△，CHENG Binbin3
1 Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210023，China；2 Department of Oncology of Suzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine；3 TCM Department of Changhai Hospital Affiliated to the Second Military Medical University

The paper is discussing the progress of anti-tumor effects and its mechanism of diosgenin（Dio）in recent ten years at home and abroad from the anti-tumor effects and its mechanism.Dio is a kind of natural steroidal saponin，and widely available，it shows pharmacological activities such as immunity-regulating，anti-tumor，anti-inflammation，the anti-tumor activity had attracted the attention of many scholars，its mechanism demonstrates the features of multiple target points，multiple links and multiple effects，at the same time，the mechanisms of Dio fighting against different types of tumors are different，and their depths are different，therefore，it is necessary to study the effects and its mechanisms completely with modern molecular biology；meanwhile，the studies centered on anti-tumor features of Dio and the combination with other anti-tumor drugs could fully develop the unique roles of traditional herbs fighting against the tumor.

tumor；proliferation；inducing differentiation；invasion；apoptosis；diosgenin

R730.52

A

1004-6852（2014）05-0140-04

2013-11-06

王曉榮（1989—），女，碩士研究生。研究方向：中醫腫瘤學。

△通訊作者：李湧健（1957—），男，碩士研究生導師，碩士學位，主任醫師，教授。研究方向：腫瘤疾病的中西醫結合防治。