福辛普利治療輕、中度原發(fā)性高血壓療效和安全性的系統(tǒng)評價Δ

曾 曉，劉 晶，陳進(jìn)兵，奚 煒，邢翔飛，李 娜，劉薇芝，金桂蘭#，胡漢昆（.三峽大學(xué)人民醫(yī)院/宜昌市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北宜昌 443000；.武漢大學(xué)中南醫(yī)院，武漢 43007）

高血壓病是一種嚴(yán)重危害人類健康的多發(fā)病、常見病，是引起冠心病、腦卒中、心肌梗死、心力衰竭等心血管病最重要的危險因素，其并發(fā)癥致殘率、致死率高[1]。國內(nèi)外的實踐證明，高血壓是可以預(yù)防和控制的疾病，合理選擇降壓藥能夠降低高血壓患者的血壓水平，可以明顯減少腦卒中及其他心血管事件的發(fā)生率，改善患者生存質(zhì)量。福辛普利是一種新型的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI），能夠使血管緊張素Ⅱ含量減少，擴(kuò)張血管，從而降低血壓。目前，對福辛普利治療輕、中度原發(fā)性高血壓的單個試驗樣本量較小，參考價值有限。因此，筆者運(yùn)用Meta 分析的方法，系統(tǒng)評價了福辛普利治療輕、中度原發(fā)性高血壓的療效，以為臨床治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 選擇國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗（Randomised clinical trial，RCT），不限定雙盲法設(shè)置，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 患者年齡＞18歲，符合《中國高血壓防治指南》（2005或2010年）或世界衛(wèi)生組織（WHO）高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)的輕、中度原發(fā)性高血壓患者。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組患者給予福辛普利治療，對照組患者治療措施不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①收縮壓（SBP），②舒張壓（DBP），③SBP變化值（ΔSBP），④DBP變化值（ΔDBP）。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)重心腦血管疾病患者；嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病患者；肝、腎器官功能障礙者；糖尿病患者；過去半年內(nèi)有心肌梗死或心絞痛病史者；妊娠和哺乳期婦女及惡性腫瘤患者；動物實驗和藥理學(xué)研究、個案及經(jīng)驗報道、綜述；試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)、統(tǒng)計方法不恰當(dāng)?shù)难芯俊?/p>

1.2 文獻(xiàn)檢索

檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（維普資訊）、PubMed、Cochrane Library、EMBase（Ovid）、Medline（Ovid）and Medline In-Process。檢索時限從建庫起至2013 年10 月。中文檢索詞為：“福辛普利”“高血壓”“隨機(jī)”“蒙諾”；英文檢索詞為：“fosinopril”“hypertension”“blood pressure”“randomized”“placebo”。

以中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫為例，檢索式為：

#1 隨機(jī)

#2 對照

#3 盲法

#4 單盲

#5 雙盲

#6 三盲

#7 安慰劑

#8 系統(tǒng)評價

#9 Meta分析

#10 案例＊

#11 or/#1～#10

#12 福辛普利

#13 高血壓

#14 #11 and#12 and#13

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

由兩名評價者分別獨(dú)立根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀文獻(xiàn)文題、摘要以及全文對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的以及有疑問或分歧的，通過請教相關(guān)專家，討論決定是否納入。資料提取按統(tǒng)一的資料提取表進(jìn)行，提取資料項目包括研究的一般信息、研究設(shè)計特征、文獻(xiàn)質(zhì)量、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 質(zhì)量評價

依據(jù)“Cochrane系統(tǒng)評價員手冊”4.2.2版評價納入研究的質(zhì)量。同時，采用Jadad質(zhì)量記分法進(jìn)行評分，總共5項評分要求，內(nèi)容包括：隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法（包括單盲、雙盲、三盲）、退出和失訪、選擇性報道結(jié)果，其中“是”記為1 分，“否”記為0 分，總分1～3 分視為低質(zhì)量研究，4～7 分視為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

對納入文獻(xiàn)采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.2 統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。

1.5.1 異質(zhì)性檢驗 采用χ2檢驗對納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，以P和I2判斷是否具有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。如果P＞0.1 且I2＜50%，表示沒有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型（Fixed effects models）進(jìn)行Meta 分析；如果P≤0.1 且I2≥50%，表示有較明顯的異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（Random effects models）進(jìn)行Meta分析。

1.5.2 敏感性分析 對隨機(jī)效應(yīng)模型采用敏感性分析。所有計數(shù)資料采用均數(shù)差（MD）為統(tǒng)計量，各統(tǒng)計量以95%可信區(qū)間（CI）表示。

1.5.3 發(fā)表性偏倚分析 發(fā)表性偏倚是影響Meta分析偏倚較大且較難控制的因素。本文采用倒漏斗圖法進(jìn)行偏倚分析。以效應(yīng)量為橫坐標(biāo)、樣本量為縱坐標(biāo)做散點(diǎn)圖，如果沒有發(fā)表性偏倚，則納入Meta 分析的各項獨(dú)立研究效應(yīng)的點(diǎn)在坐標(biāo)軸上的集合類似一倒置的漏斗。如果漏斗圖不對稱或不完整則提示可能存在發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢出文獻(xiàn)2 333篇，去重后有1 715篇，閱讀文題及摘要后排除專著、個案、綜述等非臨床觀察文獻(xiàn)700篇，通過閱讀全文排除非RCT 599篇，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)67篇，最終納入18 篇（項）RCT，合計1 511 例患者[2-19]。納入研究基本信息詳見表1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果

將納入研究的18 篇文獻(xiàn)使用修改后的Jadad 量表進(jìn)行評分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)納入研究的18篇文獻(xiàn)均為RCT，但只有2篇明確表述采用隨機(jī)數(shù)字表法。文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果詳見表2。

2.3 療效的Meta分析結(jié)果

由于納入研究的干預(yù)措施差別較大，本研究以不同干預(yù)措施分別進(jìn)行Meta分析，詳見圖1、圖2。

2.3.1 福辛普利vs 安慰劑 5項研究報道了福辛普利對比安慰劑治療輕、中度高血壓的SBP、DBP[2-6]，各研究有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000，I2＝97%；P＜0.000，I2＝100%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗組患者ΔSBP[MD＝－13.58，95%CI（－17.89，－9.28），P＜0.000]、ΔDBP[MD＝－8.49，95%CI（－15.45，－1.53），P＝0.02]顯著低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.2 福辛普利vs 鈣離子拮抗劑 4項研究報道了福辛普利對比氨氯地平、伊拉地平或非洛地平治療輕、中度高血壓的SBP、DBP[7-10]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.41，I2＝0；P＝0.12，I2＝49%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者ΔSBP[MD＝6.55，95%CI（5.16，7.94），P＜0.000]、ΔDPB[MD＝3.37，95%CI（2.32，4.42），P＜0.000]顯著低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.3 福辛普利vs 利尿藥 2 項研究報道了福辛普利對比厄貝沙坦、氫氯噻嗪、吲噠帕胺治療輕、中度高血壓的SBP、DBP[11-12]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.63，I2＝0；P＝0.52，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。試驗組患者ΔSBP[MD＝－7.34，95%CI（－13.42，－1.26），P＝0.02]、Δ DPB[MD＝－4.67，95%CI＝（－9.20，－0.15），P＝0.04]顯著低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 納入研究基本信息Tab 1 Primary information of included RCT

2.3.4 福辛普利vs 中藥 2 項研究報道了福辛普利對比珍菊降壓片、補(bǔ)腎養(yǎng)陰活血湯治療輕、中度高血壓的SBP、DBP[13-14]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.39，I2＝0；P＝0.32，I2＝4%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者ΔSBP[MD＝－4.32，95%CI（－8.01，－0.63），P＝0.02]顯著高于對照組，而ΔDBP[MD＝－3.07，95%CI（－6.88，0.74），P＝0.11]與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.5 福辛普利與氫氯噻嗪聯(lián)用 3 項研究報道了福辛普利聯(lián)合氫氯噻嗪對比其他藥物治療輕、中度高血壓的SBP、DBP[15-17]，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.07，I2＝63%；P＜0.000，I2＝99%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗組患者ΔSBP[MD＝－1.2，95%CI（－2.35，－0.08），P＝0.04]顯著高于對照組，而ΔDBP[MD＝－2.79，95%CI（－7.18，1.59），P＝0.21]與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4 安全性的Meta分析結(jié)果

13項研究報道了試驗過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況[4-5，8-12，14-19]，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.002，I2＝61%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖3。Meta 分析結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝0.03，95%CI（－0.02，0.08），P＝0.21]。

2.5 發(fā)表偏倚分析

本研究分別以ΔSBP、ΔDBP的MD值為橫坐標(biāo)，以SE（log（MD））值為縱坐標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見圖4、圖5。結(jié)果顯示，繪制的倒漏斗圖左右基本對稱，表明尚且不能認(rèn)為納入的研究存在發(fā)表偏倚。

3 討論

原發(fā)性高血壓是以血壓升高為主要臨床表現(xiàn)伴或者不伴有多種心血管危險因素的綜合征。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人民生活水平的提高，原發(fā)性高血壓在我國呈上升趨勢。福辛普利是強(qiáng)效、長效的ACEI 類降血壓藥物，能抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，降低血管緊張素Ⅱ和醛固酮的濃度，使外周血管擴(kuò)張，血管阻力降低，從而產(chǎn)生降壓效應(yīng)，適用于各種類型的高血壓患者，對心、腦、腎有保護(hù)作用。

表2 納入研究的質(zhì)量評價Tab 2 Quality assessment of included RCT

圖1 福辛普利與各組治療輕、中度高血壓的ΔSBP的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of fosinopril and the other groups in ΔSBP in the treatment of mild to moderate essential hypertension

為了對福辛普利治療輕、中度原發(fā)性高血壓有一個客觀系統(tǒng)的評價，本文運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的原理，對國內(nèi)外2013 年10月以前的2 333篇文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，嚴(yán)格按照文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，對符合條件的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果，共納入18 項研究，1 511 例患者。Meta 分析結(jié)果表明，（1）福辛普利對于輕、中度原發(fā)性高血壓具有較好的療效，能明顯降低輕、中度原發(fā)性高血壓患者的SBP 和DBP，其降壓效果顯著優(yōu)于部分利尿藥；（2）福辛普利與利尿劑氫氯噻嗪合用只能顯著降低患者SBP，對DBP的降低作用與阿米洛利聯(lián)合氫氯噻嗪、地拉普利聯(lián)合吲噠帕胺比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；（3）福辛普利的降壓作用與鈣離子拮抗劑比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；（4）與中藥相比，福辛普利的降壓作用主要表現(xiàn)為降低患者SBP，其對輕、中度原發(fā)性高血壓患者DBP的降低作用與中藥比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。安全性方面，納入研究報道福辛普利的不良反應(yīng)發(fā)生率低，且癥狀較輕，主要為咳嗽、頭痛、上腹不適等，其不良反應(yīng)發(fā)生率與其他降壓藥物比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖2 福辛普利與各組比較治療輕、中度高血壓的ΔDBP 的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of fosinopril and the other groups in ΔDBP in the treatment of mild to moderate essential hypertension

圖3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plots for Meta-analysis of ADR in 2 groups

圖4 ΔSBP的倒漏斗圖Fig 4 Inverted funnel plot of ΔSBP

圖5 ΔDBP的倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel plot of ΔDBP

本研究存在以下方法學(xué)局限性：描述使用隨機(jī)方法的文獻(xiàn)偏少，僅有2項研究報道采用隨機(jī)數(shù)字表法[3.14]，其余研究均未描述具體的隨機(jī)分配方法，這樣就會降低其隨機(jī)分組的真實性，影響研究結(jié)果的可信性，甚至導(dǎo)致評價結(jié)果的偏倚。所有納入的文獻(xiàn)均未對盲法的實施作記錄。盲法指受試者和/或研究者均不知曉受試者接受處理的情況，避免因知曉試驗處理的不同而對受試者和研究者的心理和行為產(chǎn)生影響，引起試驗結(jié)果的偏差。盲法包括單盲法、雙盲法及三盲法。納入的18項研究均采用雙盲，雙盲在理論上是可靠的，但在實際應(yīng)用過程中有時存在一些困難，難以保證是真正的雙盲。入選的18 項研究中如何實施盲法均未描述，難以評價盲法使用的準(zhǔn)確性。

綜上所述，福辛普利治療輕、中度原發(fā)性高血壓的療效與鈣離子拮抗劑相當(dāng)，優(yōu)于其他類型的抗高血壓藥物，安全性亦較好。由于納入研究數(shù)量較少、質(zhì)量偏低，此結(jié)論有待高質(zhì)量、大樣本的RCT進(jìn)一步證實。

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