阿托伐他汀對糖尿病腎病患者腎臟保護作用的Meta分析Δ

李 莎，王 芳，唐 亮，王曉燕，房秀梅（解放軍總醫院第一附屬醫院藥劑藥理科，北京 100048）

糖尿病腎病（Diabetic nephropathy，DN）是糖尿病的主要慢性并發癥之一，為微血管病變，早期病理改變主要為腎臟細胞增殖肥大和細胞外基質蛋白增多。DN 的臨床特征為蛋白尿、漸進性腎功能損害、高血壓和水腫，晚期會出現腎衰竭，是糖尿病患者的主要死亡原因之一[1-3]。近年來有研究發現，阿托伐他汀可通過抑制一些炎癥因子的表達，減少細胞外基質蛋白的沉淀，對腎臟具有明顯的保護作用，且不依賴于血脂狀況的改善[4-5]。因此，本研究對阿托伐他汀治療DN 的隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT）進行系統評價，以為臨床治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 文獻類型 國內外公開發表的RCT，無論是否采用盲法。語種限制為中文和英文。

1.1.2 研究對象 納入研究的患者均符合1999年世界衛生組織（WHO）糖尿病診斷標準，DN 按照Mogenson 分期為Ⅲ期或Ⅳ期，即①尿白蛋白排泄率（UAER）＞200 μg/min，血肌酐（Scr）尚未明顯升高（65～120 μmol/L）；②腎小球濾過率上升20%以上；③常規UAER檢測陰性。排除其他可能引起UAER增加的原因，如感染相關性疾病、嚴重高血壓、風濕性疾病、甲狀腺疾病及嚴重肝功能不全者，進一步排除惡性腫瘤、原發性腎病、泌尿系統感染以及腎毒性藥物等其他原因引起的蛋白尿者。患者性別、年齡不限，入組前1 個月內未服用降脂藥物。

1.1.3 干預措施 對照組患者采用常規治療或其他治療。常規治療包括糖尿病飲食、合理運動、優質低蛋白攝入、常規控制血糖血壓在正常范圍內，其他治療包括聯用血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（ACEI/ARB）類藥物。試驗組患者在對照組治療基礎上加用阿托伐他汀，劑量、療程不限。

1.1.4 結局指標 ①UAER，②Scr，③血尿素氮（BUN）。各項指標不分主次順序。

1.1.5 排除標準 ①重復發表；②未提供充分原始數據且向原作者索取數據無果；③樣本量小于10 例；④無法獲取全文。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、中文科技期刊全文數據庫（VIP）、萬方數據庫、PubMed、EMBase、Medline、The Cochrane Library，檢索時限均為建庫起至2014年3月，并追溯納入研究的參考文獻。中文檢索詞包括：“糖尿病腎病”“阿托伐他汀”“隨機對照試驗”“臨床研究”；英文檢索詞包括：“diabetic nephropathy”“Atorvastatin”“Ramdon controlled trial”“clinical reasearch”。運用邏輯符、通配符、范圍算符等制定檢索式。

1.3 資料提取和質量評價

1.3.1 資料提取 制定文獻登記表，對相關信息進行采集。查找納入評價文獻的全文，兩名評價者經統一培訓后按統一規范的評價方法獨立評價，逐篇閱讀初選文獻，填寫單個文獻信息采集表。提取的文獻信息包括原文題目、作者、研究對象、研究方法、干預措施、結局測量與評價、是否采用盲法、是否采用分配隱藏、是否進行了隨訪、有無失訪等。

1.3.2 質量評價 采用“Cochrane 系統評價員手冊”5.0.2版推薦的工具評價納入RCT 的偏倚風險，包括：①隨機分配方法；②隱藏分組；③對研究對象、治療方案實施者、研究結果測量者采用盲法；④結果數據的完整性：包括干預前基線水平測量值和干預后效應參數值、失訪/退出情況以及是否對失訪原因加以說明；⑤選擇性報告研究結果：對于安全性問題、陰性結果是否進行報道；⑥其他偏倚來源：包括試驗早停、基線不平衡等。針對每篇納入文獻，對上述6 項作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）的判斷。由兩位評價者獨立進行方法學質量評價，如有分歧，由第三方協助解決。

1.4 統計學方法

采用Rev Man 5.2統計軟件進行統計分析，計量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）及其95%可信區間（CI）表示。對納入研究結果進行異質性檢驗。當各研究間無統計學異質性（P≥0.1，I2＜50%）時，采用固定效應模型進行Meta分析。當各研究間存在統計學異質性（P＜0.1，I2≥50%）時，則分析異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析；若研究間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無統計學意義時，可采用隨機效應模型進行Meta分析；如果兩組間異質性過大或無法找尋數據來源時，采用描述性分析。同時，采用失安全系數法進行發表偏倚分析。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

初檢出相關文獻216 篇，按照納入與排除標準逐層篩查后，最終納入9篇（項）RCT[6-14]，合計722 例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig 1 Slection of trials and result

2.2 納入研究基本信息與質量評價結果

納入的9項RCT均對患者的基線情況進行了報道，均在文中提及了“隨機”，但均未提及具體的分配隱藏方案，均未實施盲法，未對缺失結果數據或缺失原因進行描述。納入研究基本信息與質量評價結果詳見表1、表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 UAER 6項研究（516例患者）報道了UAER水平[6-8，10-13]，各研究結果間存在統計學異質性（P＜0.000，I2＝98.6%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖2。Meta 分析結果顯示，兩組比較差異有統計學意義[MD＝－35.31，95%CI（－65.92，－4.69），P＝0.02]。分析異質性原因，考慮是否聯用AECE/ARB類藥物對其異質性影響較大，故進一步行亞組分析。①常規治療+阿托伐他汀。2 項研究（156 例患者）報道了UAER 值[6-7]，各研究間存在統計學異質性（P＝0.05，I2＝73%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，試驗組患者UAER水平顯著低于對照組，兩組比較差異有統計學意義[MD＝－95.44，95%CI（－131.70，－59.18），P＜0.000]。②ACEI/ARB+阿托伐他汀。4項研究（360例患者）報道了UAER值[10-13]，各研究間存在統計學異質性（P＜0.000，I2＝88%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖2。Meta 分析結果顯示，試驗組患者UAER 水平與對照組比較，差異無統計學意義[MD＝－7.46，95%CI（－28.65，13.74），P＝0.49]。表明常規治療基礎上加用阿托伐他汀可以顯著降低DN患者UAER。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

表2 納入研究質量評價Tab 2 Quality evaluation of included studies

圖2 兩組患者UAER的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of UAER in 2 groups

2.3.2 Scr 8項研究（638例患者）報道了Scr水平[7-14]，各研究結果間存在統計學異質性（P＜0.000，I2＝87%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖3。Meta 分析結果顯示，兩組比較差異有統計學意義[MD＝－7.63，95%CI（－14.10，－1.15），P＝0.02]。分析異質性原因，考慮是否聯用AECE/ARB 類藥物對其異質性影響較大，故進一步行亞組分析。①常規治療+阿托伐他汀。1項研究（72例患者）報道了Scr值[7]，采用隨機效應模型進行分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者Scr水平顯著低于對照組，兩組比較差異有統計學意義[MD＝－12.00，95%CI（－18.38，－5.62），P＜0.000]。②ACEI/ARB+阿托伐他汀。7 項研究（360 例患者）報道了Scr 值[8-14]，各研究間存在統計學異質性（P＜0.000，I2＝89%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者Scr水平與對照組比較，差異無統計學意義[MD＝－6.91，95%CI（－14.26，0.44），P＝0.07]。表明常規治療基礎上加用阿托伐他汀可以顯著降低DN患者的Scr。

圖3 兩組患者Scr的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of Scr in 2 groups

2.3.3 BUN 5項研究（406例患者）報道了BUN水平[7，9，11-12，14]，各研究結果間存在統計學異質性（P＜0.000，I2＝94%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖4。Meta 分析結果表明，兩組比較差異無統計學意義[MD＝－0.09，95%CI（－0.80，0.63），P＝0.82]。分析異質性原因，考慮是否聯用AECE/ARB類藥物對其異質性影響較大，故進一步行亞組分析。①常規治療+阿托伐他汀。1項研究（72例患者）報道了BUN值[7]，采用隨機效應模型合并分析，詳見圖4。Meta 分析結果顯示，試驗組患者BUN 水平與對照組比較，差異無統計學意義[MD＝－0.50，95%CI（－1.12，0.12），P＝0.11]。②ACEI/ARB+阿托伐他汀。4項研究（360例患者）報道了BUN值[9，11-12，14]，各研究間有統計學異質性（P＜0.000，I2＝95%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖4。Meta 分析結果顯示，試驗組患者BUN 水平與對照組比較，差異無統計學意義[MD＝0.02，95%CI（－0.80，0.83），P＝0.97]。表明常規治療基礎上加用阿托伐他汀對DN 患者BUN改善不明顯。

圖4 兩組患者BUN的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of BUN in 2 groups

2.4 安全性

納入研究的9 篇文獻均報道了試驗組與對照組不良反應臨床癥狀的比較[6-14]。阿托伐他汀治療的363 例患者中，共10例出現轉氨酶升高[6，9，11]，6 例出現胃腸道反應[6-7，11-13]，4 例出現眩暈[8，11]，4例出現咳嗽[8，11，13]，2例出現頭痛[8]，均較輕微，且未因不良反應終止治療。所有研究均未見其他嚴重不良反應發生。說明常規治療基礎上加用阿托伐他汀治療DN 患者安全性較好。

2.5 發表偏倚分析

采用失安全系數（Nfs）法對本研究的各項指標進行發表偏倚分析。Nfs分析是指當Meta分析的結果有統計學意義時，為排除發表偏倚的可能，要計算最少需要多少個未發表的研究報告（特別是陰性結果的研究）才能使Meta 分析結論發生逆轉。Nfs越大說明發表偏倚越小，Meta分析結果越穩定，結論被推翻的可能性越小。P＝0.05 或者P＝0.01 時，Nfs可用Nfs0.05及Nfs0.01表 示。本 文 計 算 得UAER 的Nfs0.05＝126.874 5，Nfs0.01＝59.829 02；Scr 的Nfs0.05＝68.945 85，Nfs0.01＝30.120 72；BUN 的Nfs0.05＝－1.318 25，Nfs0.01＝－3.175 98。提示本文所得UAER和Scr的結論不存在發表偏倚，而關于BUN的結論存在潛在的發表偏倚，這可能與陰性結果不易發表、納入文獻研究方法質量低下有關。

2.6 敏感性分析

選擇報道了UAER、Scr、BUN 的研究，將排除某項研究重新進行Meta分析后的結果與未排除前比較，改變均不明顯，說明本次Meta分析結果較可靠。

3 討論

DN是糖尿病腎小球微血管的一個重要并發癥，已經成為導致慢性腎功能衰竭的主要原因之一。阿托伐他汀主要通過發揮非依賴調脂的腎臟保護作用來緩解DN 患者的腎損害。本研究通過Meta 分析表明，阿托伐他汀具有降低DN 患者UAER、Scr、BUN的作用，而UAER、Scr、BUN與腎病存在相關性，提示阿托伐他汀對DN患者具有腎臟保護作用。

本次納入的9 項RCT 的Meta 分析結果顯示，UAER、Scr、BUN 指標均存在統計學異質性，其原因主要是各研究間納入患者的DN嚴重程度、療程不盡相同；另外，阿托伐他汀受細胞色素P450酶系中CYP3A5代謝，該酶的基因差異影響到酶的作用時，即會影響阿托伐他汀對腎臟保護作用的療效，而這一酶的突變在臨床治療中的療效未被闡明，因此也會導致指標結局的異質性。因此，本研究分析時均采用隨機效應模型，并根據聯合用藥情況進行亞組分析。綜合判斷，異質性并未改變阿托伐他汀治療DN相關指標的趨勢。

本研究的局限性：（1）現有關于阿托伐他汀治療DN 的臨床研究報道較少，能夠納入評價分析的病例數相對較少；（2）本文所納入研究的文獻質量較低，可能與陰性結果不易發表、納入文獻研究方法質量低下有關，這可能導致結論的可靠性降低。本研究結果顯示，阿托伐他汀對DN患者腎臟具有保護作用，此結論還有待于多中心、高質量的RCT 加以驗證。同時，建議從事臨床課題研究時，注意以下幾個方面：（1）課題設計上更加嚴謹，盡可能應用隨機對照、盲法、分配隱藏；（2）報道時應盡可能將方法描述清楚，并報道觀察病例有無失訪等，以提高報道的質量，為臨床提供更可靠、有價值的參考。

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