那格列奈聯合二甲雙胍對比單用那格列奈治療2 型糖尿病療效和安全性的Meta分析Δ

吳 曼，馬建麗，王 喆，周 亮，李 翔，邵 杰，劉皈陽（解放軍總醫院第一附屬醫院藥劑科，北京 100048）

2 型糖尿病（T2DM）是目前的常見病和多發病，其致病原因主要有胰島素抵抗和胰島B細胞功能缺陷。近年來，胰島素抵抗被視為糖尿病發病的關鍵，胰島B 細胞功能缺陷是引發T2DM 的根本原因[1]。那格列奈（Nateglinide，NATE）是治療T2DM的第一個促胰島素分泌的氨基酸衍生物[2]，它是由日本味之素、山之內與Rousel-Morishifa公司共同開發的“第二個餐時血糖調節劑”，用于飲食和鍛煉控制無效的T2DM患者的治療。有研究發現，“那格列奈能更好地控制餐時血糖，降低低血糖發生率”，可使患者靈活地安排進餐時間，即進餐服藥，不進餐不服藥[3]。二甲雙胍（Metformin，MET）可以減少肝糖的輸出，減輕體質量，改善胰島素抵抗，有效降低空腹血糖[4]。該藥既可單藥治療T2DM，也可與其他藥物聯用[5]。NATE 與MET 作用機制不同，近年來有研究報道NATE 聯用MET 治療T2DM取得了較好的療效。由于各個試驗納入的例數不多，有的研究缺少不良反應的報道，其療效和安全性尚無循證醫學證據。為此，筆者收集了國內外NATE聯用MET與單用NATE治療T2DM的臨床隨機對照研究（RCT），并對療效和安全性進行了Meta分析，以為臨床用藥提供更可靠的循證學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的RCT，無論是否采用盲法、是否多中心。語種限制為中文和英文。

1.1.2 研究對象 T2DM 患者，診斷符合世界衛生組織（WHO）或美國糖尿病學會（ADA）的標準[6-7]。年齡、性別及病程不限。排除1 型糖尿病者，有并發癥者，心、肝、腎功能異常者，妊娠期及哺乳期婦女。

1.1.3 干預措施 試驗組患者口服NATE 120 mg+MET 250～500 mg；對照組患者口服NATE 120 mg。給藥頻次均為每日3 次。

1.1.4 結局指標 主要結局指標：①空腹血糖（FPG），②餐后2小時血糖（2 hPG），③糖化血紅蛋白（HbA1c）；次要結局指標：④血壓[收縮壓（SBP），舒張壓（DBP）]，⑤血脂[甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）]，⑥低血糖發生率，⑦胃腸道不良反應發生率。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed（建庫起至2013年10月）、EMBase（建庫起至2013年10月）、Medline（建庫起至2013年10月）、Cochrane Library（2013年第3 期）、中國期刊全文數據庫（CNKI，建庫起至2013年10月），維普數據庫（建庫起至2013年10月）、萬方數據庫（建庫起至2013年10月）。中文檢索詞包 括：“那格列奈”“二甲雙胍”“2型糖尿病”“唐力”“隨機對照”；英文檢索詞包括：“nateglinide”“metformin”“nateglinidemetformin combination”“type 2 diabetes”“starlix”“randomized controlled trail”。

1.3 資料提取

由兩位評價員按照納入和排除標準獨立篩選文獻，并按照預先設定的表格提取試驗相關數據，主要包括文獻類型、兩組患者的基線情況、干預措施、結局指標等。資料不全時，聯系原文獻作者確定試驗實施過程。最后，兩位評價員交叉核對數據，如遇分歧，通過討論或由第三位評價員協助解決。

1.4 文獻質量評價

采用Cochrane 手冊“對隨機試驗的偏倚風險評估工具”5.1.0 版對納入研究的方法學質量進行評價，包括以下7 個方面[8]：①隨機分配方法；②分配隱藏；③對研究對象、治療方案實施者實施盲法；④對研究結果測量者實施盲法；⑤結果數據的完整性，包括干預前基線水平測量值和干預后效應參數值、失訪/退出情況（失訪率是否≤10%）、排除分析的數據，以及是否對失訪原因進行說明，是否對失訪進行了意向性（ITT）分析；⑥選擇性報告研究結果，對于安全性問題（死亡等不良事件）、陰性結果是否進行報道；⑦其他偏倚來源。針對每篇納入研究，對上述7個方面作出低度偏倚（Low risk of bias）、高度偏倚（High risk of bias）和缺乏相關信息或偏倚情況不確定（Unclear risk of bias）的判斷。由兩位評價者獨立進行方法學質量評價，如有分歧，與第三方討論，直到意見達成一致。

1.5 統計學方法

采用Cochrane 協作網提供的Rev Man 5.2 統計軟件對數據進行Meta分析。連續性資料采用均數差（MD），二分類變量采用比值比（OR），各效應量均以95%可信區間（CI）表示。各納入研究結果間的異質性采用q檢驗，以α＝0.10[9]為檢驗水準。若P＞0.10，I2＜50%，則各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P≤0.10，I2≥50%，則各研究間存在統計學異質性，盡可能找出異質性來源，采用隨機效應模型進行Meta 分析。假設檢驗采用u檢驗[10]，用Z和P表示，P＜0.05 為差異有統計學意義。區間估計和假設檢驗的結果在森林圖中列出。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

通過檢索并按照納入和排除標準逐層篩選后，最終納入7篇（項）RCT[11-17]，其中中文4篇[11-14]，英文3篇[15-17]，合計1 188例患者。其中，試驗組638 例，對照組550 例。納入研究基本信息詳見表1。

2.2 納入研究方法學質量評價結果

納入的7 項RCT 均在文中提及了“隨機”，但僅有2 項研究描述了具體的隨機方法，1 項為“采用隨機數字表”[12]，1項為“采用計算機隨機”[16]，其他6 項研究未說明具體隨機方法[11，13-15，17]；2 項研究采用了對患者和醫師實施雙盲法，但未報道是否對結果評價者實施盲法[16-17]；1 項研究采用口服外觀相同的模擬片達到分配隱藏的目的[17]，其余研究未提及具體的分配隱藏方案；3 項研究有失訪報道[15-17]，其余研究均無報道；2項研究采用了ITT 分析[15-16]；2 項研究結果數據完整，均對缺失結果數據或缺失原因進行了描述[11，16]。2 項研究為多中心RCT[15，17]。7 項研究均不是基金項目。納入的7 項研究基線具有可比性，但均有不同水平的偏倚。納入研究方法學質量評價結果詳見表2；偏倚分析結果詳見圖1、圖2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 FPG 3 項研究報道了治療前后的FPG，其中試驗組200例，對照組214例[11-12，17]。各研究結果間存在統計學異質性（P＜0.000，I2＝95%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者FPG顯著低于對照組，兩組比較差異有統計學意義[MD＝－0.87，95%CI（－1.64，－0.11），P＝0.03]。說明NATE+MET 較單用NATE 能更有效地降低FPG。

2.3.2 2 hPG 2項研究報道了治療前后的2 hPG，其中試驗組111 例，對照組110 例[11-12]。各研究結果間無統計學異質性（P＝0.18，I2＝44%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者2 hPG顯著低于對照組，兩組比較差異有統計學意義[MD＝－0.66，95%CI（－1.20，－0.11），P＝0.02]。說明NATE+MET 較單用NATE 能更有效地降低2 hPG。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

表2 納入研究的方法學質量評價Tab 2 Methodological quality evaluation of included studies

圖1 納入研究產生偏倚風險的項目所占百分比的判斷Fig 1 The percentage of risk of bias items of included studies

圖2 對納入研究中每個偏倚風險項目的判斷Fig 2 The judgment on the risk of bias item in the included studies

圖3 兩組患者FPG的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of FPG in 2 groups

圖4 兩組患者2 hPG的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of 2 hPG in 2 groups

2.3.3 HbA1c 5 項研究報道了治療前后的HbA1c，其中試驗組377 例，對照組267 例[11-15]。各研究結果間存在統計學異質性（P＜0.000，I2＝83%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖5。Meta 分析結果顯示，兩組患者HbA1c 比較，差異無統計學意義[MD＝0.01，95%CI（－0.35，0.38），P＝0.94]。說明NATE+MET與單用NATE在降低HbA1c方面效果相當。

圖5 兩組患者HbA1c的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of HbA1c in 2 groups

2.3.4 血壓 2項研究報道了治療前后的血壓，其中試驗組52例，對照組42例[13-14]。各研究結果間存在統計學異質性（SBP：P＝0.11，I2＝61%；DBP：P＝0.02，I2＝82%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖6。Meta 分析結果顯示，試驗組患者SBP[MD＝8.80，95%CI（－0.87，18.48），P＝0.07]、DBP[MD＝8.67，95%CI（－3.02，20.36），P＝0.15]與對照組比較，差異無統計學意義。說明NATE+MET與單用NATE在降低血壓方面效果相當。

圖6 兩組患者血壓的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of blood pressure in 2 groups

2.3.5 血脂 3 項研究報道了治療前后的血脂，其中試驗組266 例，對照組157 例[12，16-17]。各研究結果間無統計學異質性（TC：P＝0.71，I2=0；TG：P＝0.90，I2＝0；HDL-C：P＝0.80，I2＝0；LDL-C：P＝0.14，I2＝50%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，試驗組患者TG顯著低于對照組[MD＝－0.11，95%CI（－0.13，－0.09），P＜0.000]，TC[MD＝0.11，95%CI（0.09，0.13），P＜0.000]、LDL-C[MD＝0.10，95%CI（0.01，0.20），P＝0.04]顯著高于對照組，而HDL-C 與對照組比較差異無統計學意義[MD＝－0.00，95%CI（－0.01，0.01），P＝0.98]。說明NATE+MET 較單用NATE 能更有效地降低TG，在降低TC、LDL-C 方面不如單用NATE，在降低HDL-C方面兩組效果相當。

圖7 兩組患者血脂的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of blood lipid in 2 groups

2.3.6 低血糖反應發生率 4項研究報道了低血糖發生率，其中試驗組525例，對照組448例[12，15-17]。各研究結果間無統計學異質性（P＝0.81，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖8。Meta分析結果顯示，試驗組患者低血糖發生率顯著高于對照組，兩組比較差異有統計學意義[OR＝2.41，95%CI（1.66，3.52），P＜0.000]。說明NATE+MET較單用NATE增加了低血糖的發生率。

圖8 兩組患者低血糖發生率的Meta分析森林圖Fig 8 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of hypoglycemia in 2 groups

2.3.7 胃腸道不良反應發生率 3 項研究報告了胃腸道反應發生率，其中試驗組311 例，對照組333 例[12，16-17]。各研究結果間無統計學異質性（P＝0.24，I2＝31%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖9。Meta 分析結果顯示，試驗組患者胃腸道不良反應發生率顯著高于對照組，兩組比較差異有統計學意義[OR＝2.51，95%CI（1.55，4.06），P＜0.000]。說明NATE+MET較單用NATE增加了胃腸道不良反應發生率。

圖9 兩組患者胃腸道不良反應發生率的Meta分析森林圖Fig 9 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of gastrointestinal discomfort in 2 groups

2.4 發表偏倚分析

由于本研究只納入了7 項RCT，所以采用失安全系數（Fail-safe number，Nfs）法進行發表偏倚分析，Nfs越大，說明發表偏倚的影響程度較小，結論越可靠。根據麥勁壯等[18]計量或計數資料Nfs的估計方法，對有統計學意義的7項指標進行Nfs的計算。當P＝0.05 或P＝0.01 時，失安全系數可用如下公式進行估計：Nfs0.05＝（∑Z/1.64）2－k；Nfs0.01＝（∑Z/2.33）2－k，其中k為納入研究（文獻）的個數，Z為各獨立研究的Z值。采用統計學軟件SAS 8.0計算，結果見表3。由表3可知，本文無明顯發表偏倚。

表3 7個相關指標的計算結果Tab 3 The calculation results of 7 related index

2.5 敏感性分析

由于本Meta 分析納入的研究質量均不高，多項研究均未說明是否對結果評價者實施盲法，也未說明具體的隱蔽方法等，故難以在這些方面進行敏感性分析。為此，筆者分別對療程和病程進行了敏感性分析，發現Meta分析結果均未見變化，說明本研究結論較為可靠。

3 討論

NATE是一種新型的餐時血糖調節藥，通過特異性阻滯胰島B細胞上三磷酸腺苷敏感性鉀離子通道，導致膜去極化，促使電壓依賴鈣通道開放，引起胞漿內鈣濃度升高，從而增加胰島素釋放。MET為雙胍類口服降血糖藥，具有多種作用機制，包括延緩葡萄糖由胃腸道的攝取，通過提高胰島素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，以及抑制肝、腎過度的糖原異生。

本次系統評價結果顯示，與對照組比較，在控制血糖方面，試驗組能更有效地降低FPG、2 hPG；在控制血脂方面，試驗組能更有效地降低TG，而在降低TC、LDL-C方面，不如對照組；兩組在降低HbA1c、血壓（SBP、DBP）、HDL-C 方面效果相當，差異無統計學意義。文獻報道NATE有少量低血糖癥狀和消化道不適[19]，MET 與胰島素促泌藥合用會引起低血糖。服用MET后，患者常出現腹部不適、腹瀉等不良反應，減少劑量后可以緩解，但仍有約10%的患者改變劑量也無用[20]，均與本系統評價結果一致。低血糖包括白天低血糖和夜間低血糖，胃腸道反應主要包括腹痛、腹瀉和消化不良。Meta 分析結果顯示，在低血糖和胃腸道不良反應發生率方面，試驗組均高于對照組。

有研究報道，NATE與MET合用對體質量沒有影響，MET是肥胖和超重患者的首選藥物，對于體質量正常的患者同樣有效。由于本系統評價納入的研究均沒有說明針對肥胖患者，體質量變化數據也不完整，因此沒有對此進行Meta 分析。此外，納入的研究中大部分未說明隨機分配的方法、是否分配隱藏、是否實施盲法，導致存在不同程度的偏倚和風險。

綜上所述，NATE 聯合MET 治療T2DM 患者，在控制血糖、降低TG方面優于單用NATE，但低血糖和胃腸道不良反應發生率高。由于納入研究樣本量較小、質量不高，此結論仍需更多大樣本、多中心、高質量的研究進一步驗證。

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