恩替卡韋長期治療拉米夫定失效的慢性乙型肝炎的臨床觀察

吳華峰，劉 琦，劉立亞，萬志軍，杜秀玲（任丘市華北石油管理局總醫院，河北任丘 062552）

慢性乙型肝炎是一種傳染性疾病，其乙型肝炎病毒（HBV）檢測為陽性，潛伏期約為6 周～6 個月。目前，主要的治療方法為抗病毒治療。拉米夫定是一種核苷類似物，為抗病毒藥物，可競爭性抑制病毒DNA 鏈的合成及延長[1]，抑制HBV 的脫氧核糖核酸（HBV-DNA）的復制[2]。該藥具有吸收好、半衰期長、毒副作用輕、抑制HBV-DNA 迅速等特點，但也有研究認為隨著治療時間的延長，其耐藥性的發生率較高，停藥后易反彈[3]。恩替卡韋是一種2’-脫氧鳥嘌呤碳環類似物，為抗HBV 的一線藥物。有研究認為，其抗病毒活性顯著優于拉米夫定[4]，耐藥性較小[5]，尤其對于拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者具有顯著的抗HBV 作用[6]，且隨著治療時間的延長，患者病毒學、生物化學、血清學等方面均可得到顯著改善[7]，但仍有報道認為恩替卡韋并不是治療拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者的最佳藥物[8]。為此，在本研究中筆者觀察了恩替卡韋治療拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者8年的臨床療效和安全性，以為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2003年1月－2005年12月我院收治拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者90例，其中男性56例，女性34例；年齡16～44 歲，平均（30.1±10.4）歲；病程12～18年，平均（15.6±8.3）年；乙型肝炎病毒e 抗原（HBeAg）陽性87 例，乙型肝炎病毒e抗體（HBeAb）陽性3例。所有患者均符合《病毒性肝炎防治方案》中乙型肝炎的診斷標準[9]。納入標準：（1）年齡≥16歲；（2）有慢性HBV感染史；（3）HBeAg陽性、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）陽性＞6 個月或HBeAg 陰性、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）＞正常值10 倍；（4）拉米夫定失效：①經拉米夫定治療12個月后，HBV-DNA降低＜2 log10 拷貝/ml；②經拉米夫定治療36 個月后，HBeAg 陽性，HBV-DNA＞1×105拷貝/ml 或HBeAg 陰性，HBV-DNA＞1×104拷貝/ml，ALT 水平升高＞正常值上限。排除標準：（1）合并人類免疫缺陷病毒（HIV）感染，及丙、丁型等肝炎病毒；（2）合并自身免疫性肝炎、酒精性肝病、膽汁淤積性肝病、肝癌等；（3）除給予拉米夫定外的其他干擾素應用超過12 周；（4）胰腺炎史；（5）妊娠期或哺乳期婦女。本研究方案經我院醫學倫理委員會批準，所有患者或其家屬均知情同意且簽署了知情同意書。

1.2 治療方法

所有患者給予恩替卡韋（江蘇正大天晴藥業股份有限公司）1.0 mg，口服，qd，療程為8年。對出現病毒學反彈的患者，停用恩替卡韋，改用阿德福韋酯或阿德福韋酯聯合拉米夫定治療。經治療后達到完全病毒學應答標準的患者，需隨訪到治療結束。

1.3 觀察指標

觀察患者治療后HBV-DNA 陰轉率、病毒學反彈率、HBeAg血清學轉換率、HBsAg血清學轉換率、ALT水平及不良反應發生情況。

1.4 療效判定標準[10]

（1）顯效：臨床癥狀基本消失，ALT、血清總膽紅素（TBIL）水平降至正常值2倍以下，凝血酶原活動度（PTA）≥70%；（2）有效：臨床癥狀略有好轉，ALT、TBIL 水平下降≥50%，PTA60%～＜70%；（3）無效：臨床癥狀無好轉，ALT、TBIL 水平下降＜50%，PTA＜60%。總有效率＝（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

2 結果

2.1 患者臨床療效

所有患者臨床總有效率在治療24周時顯著升高（88.9%），隨后升高緩慢，治療192周達到最高值（93.3%）并保持平穩至治療結束，詳見表1。

表1 患者臨床療效[例（%）]Tab 1 Clinical efficacy [case（%）]

2.2 治療后患者HBV-DNA陰轉率

在治療8 周時出現HBV-DNA 陰轉（8.9%），治療96 周時顯著升高（46.7%），隨后升高緩慢，治療結束時達到最高值（62.2%），詳見表2。

2.3 治療后患者病毒學反彈率

治療48周時5例患者出現病毒學反彈，隨后升高緩慢，治療結束時共有25例患者出現病毒學反彈，詳見表3。

表2 治療后患者HBV-DNA陰轉率[例（%）]Tab 2 HBV-DNA negative rate of patients after treatment [case（%）]

表3 治療后患者病毒學反彈率[例（%）]Tab 3 The cumulative virology bounce rates after treatment [case（%）]

2.4 治療后患者HBeAg、HBsAg血清學轉換率

治療48周時3例患者出現HBeAg血清學轉換（3.3%），治療結束時共有29例患者出現HBeAg血清學轉換（32.2%）；治療288 周時6 例患者出現HBsAg 血清學轉換（6.7%），治療結束時共有11 例患者出現HBsAg 血清學轉換（12.2%），詳見表4。

2.5 ALT水平隨時間變化趨勢

隨治療時間的延長，患者ALT水平迅速下降，在12周時基本恢復正常至治療結束，ALT水平隨時間變化趨勢見圖1。

2.6 不良反應

所有患者中有9例出現惡心，7例乏力，5例心動過速，2例尿液中檢測有白細胞，經對癥處理后均恢復正常，不良反應發生率為25.6%。

表4 治療后患者HBeAg、HBsAg血清學轉換率[例（%）]Tab 4 The serological conversion rates of HBeAg and HBsAg after treatment[case（%）]

3 討論

在慢性乙型肝炎的治療中，長期、有效地降低HBV-DNA水平是抗HBV 的關鍵，而拉米夫定長期服用會引起病毒學反彈。恩替卡韋是環戊酰鳥苷類似物，臨床常用于治療慢性乙型肝炎，對HBV聚合酶具有抑制作用，其作用機制為：（1）啟動了HBV 多聚酶；（2）形成前基因組mRNA 逆轉錄負鏈；（3）合成HBV-DNA 正鏈[11]。此外，該藥還對cDNA 有一定的抑制作用[12]。

圖1 ALT水平隨時間變化趨勢圖Fig 1 The changing trends of ALT with time

本研究結果顯示，患者臨床總有效率在治療24 周時顯著升高（88.9%），隨后升高緩慢，治療192 周時達到最高值（93.3%），并保持平穩至治療結束，表明恩替卡韋治療拉米夫定失效的慢性乙型肝炎具有顯著療效，且隨著治療時間的延長療效保持平穩。在治療8周時出現HBV-DNA陰轉（8.9%），治療96周時顯著升高（46.7%），隨后上升緩慢，在治療結束時達到最高值（62.2%），HBV-DNA陰轉率低于已往的研究[13]，可能為拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者HBV-DNA 的檢出率較低，從而導致HBV-DNA陰轉率較低。

本研究結果還顯示，治療48 周時3 例患者出現HBeAg 血清學轉換（3.3%），治療結束時共有29例患者出現HBeAg血清學轉換（32.2%）；治療288周時6例患者出現HBsAg血清學轉換（6.7%），治療結束時共有11例患者出現HBsAg血清學轉換（12.2%）。雖然恩替卡韋治療拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者HBeAg、HBsAg血清學轉換率均有所增高，但仍低于阿德福韋酯聯合拉米夫定治療拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者HBeAg、HBsAg血清學轉換率[14]。病毒學反彈方面，治療48周時5例患者出現病毒學反彈（5.6%），隨后升高緩慢，治療結束時共有25例患者出現病毒反彈（27.8%）。表明隨著治療時間的延長，拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者的病毒學反彈率增加，可能與恩替卡韋耐藥性需在拉米夫定耐藥基因rtM204V/I的基礎上至少再出現一個基因突變有關，其病毒學反彈率的增加可能是拉米夫定、恩替卡韋之間的交叉耐藥引起的[15]。ALT水平方面，隨治療時間的延長，患者ALT水平迅速下降，在12周時基本恢復正常至治療結束，表明恩替卡韋可使患者ALT水平顯著降低。安全性方面，所有患者出現9例惡心，7例乏力，5例心動過速，2例尿液中檢測有白細胞，經對癥處理后均恢復正常，不良反應發生率為25.6%。表明恩替卡韋治療拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者安全性較好。

綜上所述，恩替卡韋長期治療拉米夫定失效慢性乙型肝炎患者療效顯著，且安全性較好。由于本研究納入的樣本量較小，此結論還有待大樣本、多中心研究進一步驗證。

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