加巴噴丁對比卡馬西平治療三叉神經痛療效與安全性的系統評價

袁 敏，徐麗君，肖志龍，陳身健（南昌大學第二附屬醫院神經內科，南昌 330006）

三叉神經痛是指在面部三叉神經分布區域內反復發作的劇烈疼痛，疼痛性質通常是單側的、嚴重的、短暫的，如電擊、針刺、刀割一般痛苦，每次發作突然開始，持續幾秒鐘或1～2分鐘，是最常見的腦神經痛，每年每10萬人中有1例患者[1]。加巴噴丁是一種新型抗癲癇藥物，該藥首先作為γ-氨基丁酸（GABA）類似物用于治療痙攣，后證實其具有強大的抗癲癇效應；不久后證實其在慢性疼痛綜合征尤其是神經病理疼痛方面具有廣闊的應用前景[2]。加巴噴丁治療神經病理痛的作用機制至今仍不清楚，盡管早期的研究顯示其只在中樞起作用，但也有研究證實加巴噴丁可抑制外周損傷神經的異常放電活動[3]；還有報道顯示加巴噴丁作用于脊髓后角神經元突觸后鈣離子通道，從而可能阻斷了神經病理性疼痛產生的過程[4]。

目前，治療三叉神經痛最常用的方法是藥物療法，因為藥物療法相對簡單、安全、易于操作，且相比手術等其他療法對身體的損傷較小。卡馬西平是目前治療三叉神經痛的首選藥物，但是卡馬西平治療窗狹窄，容易產生各種不良反應，近年來加巴噴丁也被廣泛應用于臨床治療三叉神經痛，并取得了比卡馬西平更為有效和安全的效果，但各研究樣本量偏小，結論不一致[5]。因此，本研究將加巴噴丁對比卡馬西平治療三叉神經痛的臨床療效與安全性進行了Meta 分析，以為臨床治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT）。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 至少符合國際頭痛協會制定的三叉神經痛的診斷標準[6]10條中的4條：①性質：表淺的針刺樣、電擊樣或燒灼樣銳痛；②疼痛程度：劇烈的；③持續時間：低于2 min；④頻率：每天1 次至多次，且多發生在白天；⑤周期：間歇期無任何癥狀；⑥分布：疼痛發生在三叉神經分布的區域，以單支受累常見；⑦放射：沿三叉神經走行放射；⑧刺激因素：輕微的刺激即可誘發，如吃飯、咀嚼、說話、洗臉等；⑨緩解因素：睡覺或采用抗癲癇藥物治療有效；⑩相關特征：體質量下降、情緒低落、生活質量下降等。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予加巴噴丁治療，對照組患者給予卡馬西平治療。

1.1.4 結局指標 ①患者疼痛程度視覺模擬（VAS）評分；②臨床總有效率；③不良反應發生率。根據VAS 評分法判定疼痛程度，無疼痛：0分；輕度疼痛：1～3分；中度疼痛：4～6分；重度疼痛：7～9分；極度疼痛：10分。療效判定標準，顯效：VAS評分下降＞3 分，患者生活質量明顯改善；有效：VAS 評分下降1～3 分，患者生活質量略有改善；無效：VAS 評分下降＜1 分，患者生活質量無改善。臨床總有效率＝（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.1.5 排除標準 曾接受過外科治療者，包括射頻療法、γ刀治療、開顱手術，肝、腎功能不全者以及嚴重心腦血管病患者。

1.2 資料檢索

計算機檢索PubMed、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫，手工檢索相關專業雜志。檢索時限均為從建庫之日起至2014年4月。中文檢索詞包括：“加巴噴丁”“卡馬西平”“三叉神經痛”；英文檢索詞包括：“Gabapentin”“Carbamazepine”“Trigeminal neuralgia”。采用主題詞和自由詞檢索，并使用相關自由詞、款目詞進行檢索。

1.3 資料提取與質量評價

由兩位評價者獨立對納入文獻進行質量評價，提取資料。采用改良后的Jadad評分量表對納入研究進行質量評分，1～3 分視為低質量研究，4～7 分視為高質量研究。評價的內容包括：1）隨機序列的產生。恰當：計算機產生的隨機數字或類似方法（2 分）；不清楚：隨機試驗但未描述隨機分配的方法（1分）；不恰當：采用交替分配的方法如單雙號（0分）。2）隨機化隱藏。恰當：中心或藥房控制分配方案、或用序列編號一致的容器、現場計算機控制、密封不透光的信封或其他使臨床醫生和受試者無法預知分配序列的方法（2 分）；不清楚：只表明使用隨機數字表或其他隨機分配方案（1 分）；不恰當：交替分配、病例號、星期日數、開放式隨機號碼表、系列編碼信封以及任何不能防止分組的可預測性的措施（0 分）；未使用（0 分）。3）盲法。恰當：采用了完全一致的安慰劑片或類似方法（2分）；不清楚：試驗陳述為盲法，但未描述方法（1 分）；不恰當：未采用雙盲或盲的方法不恰當，如片劑和注射劑比較（0 分）。4）撤出與退出。描述了撤出或退出的數目和理由（1分）；未描述撤出或退出的數目或理由（0分）。

1.4 統計學方法

統計學分析采用Cochrane 協作網提供的軟件包Rev Man 5.0 進行統計學分析，各試驗間的異質性采用Mantel-Haenszelχ2檢驗。統計學異質性檢驗水準為0.05。當P≥0.05，I2＜50%時，視為無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta 分析；當P＜0.05，I2≥50%時，視為存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta 分析（包含P＝0 特殊類型）。計數資料采用相對危險度（RR）或比值比（OR）分析統計量，各效應量均以95%置信區間（CI）表示；計量資料采用均數差（MD）及其95%CI表示效應量大小，采用倒漏斗圖分析是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

初檢出中文文獻95 篇，英文文獻55 篇。經Note Express軟件查找重復文獻，剔除中文和英文重復文獻，閱讀文題和摘要進行初篩后，剩余中文文獻35篇，英文文獻0篇。閱讀全文后，最終納入13項研究，共計938例患者[7-19]。所有納入文獻均以中文發表。納入研究基本信息詳見表1。

2.2 納入研究質量評價結果

3項研究為在國內進行的RCT，有2項研究提及采用了隨機數字表法[7-8]，1 項描述了具體的隨機方法[10]，其余均未注明具體的隨機方法。1項提及采用盲法及類似方法[7]。2項提及隨機化隱藏[7-8]，4項對退出記錄有一定的描述[8-10，13]。所有研究均描述了研究對象的基線資料，也描述了組間基線資料差異，對試驗組及對照組的治療方法、結局指標均有詳細描述。2項研究為高質量研究[5-6]，其余均為低質量研究。納入研究質量評價結果詳見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 VAS評分 8項研究分別報道了治療1周后和治療4周后的VAS 評分[7-12，17-18]，各研究結果間存在統計學異質性（P＜0.000，I2＝84%；P＝0.002，I2＝70%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖1、圖2。Meta 分析結果顯示，試驗組患者治療1周后的VAS 評分顯著高于對照組[MD＝0.46，95%CI（0.06，0.85），P＝0.02]，而治療4周后的VAS評分與對照組比較，差異無統計學意義[MD＝0.01，95%CI（－0.26，0.28），P＝0.94]。說明加巴噴丁對三叉神經痛的治療是有效的，并且起效比卡馬西平快，4周后的治療效果與卡馬西平相當。

2.3.2 臨床總有效率 12項研究報道了臨床總有效率[7-15，17-19]，各研究結果間無統計學異質性（P＝0.82，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖3。Meta 分析結果顯示，兩組患者臨床總有效率比較，差異有統計學意義[OR＝0.06，95%CI（0.00，0.12），P＝0.05]，提示加巴噴丁治療三叉神經痛總有效率略優于卡馬西平。

2.3.3 不良反應發生率 11 項研究報道了不良反應發生率[7-14，16-18]，各研究結果間無統計學異質性（P＝0.73，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖4。Meta 分析結果顯示，兩組患者不良反應發生率比較，差異有統計學意義[OR＝0.59，95%CI（0.50，0.69），P＜0.000]，提示加巴噴丁治療三叉神經痛不良反應發生率明顯低于卡馬西平。

2.4 發表偏倚分析

以臨床總有效率和不良反應發生率為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖5、圖6。結果，倒漏斗圖均顯示研究圍繞中心線對稱排列，提示發表性偏倚不明顯。

表1 納入研究的基本信息Tab 1 Basic data of included RCT

表2 納入研究質量評價結果Tab 2 Quality evaluation of included studies

圖1 兩組患者治療1周后的VAS評分的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of VAS score in 2 groups after 1 week treatment

3 討論

圖2 兩組患者治療4周后的VAS評分的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of VAS score in 2 groups after 4 week treatment

圖3 兩組患者臨床總有效率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of total effective rate in 2 groups

圖4 兩組患者不良反應發生率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of ADR rate in 2 groups

圖5 臨床總有效率的倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel plot of total effective rate

圖6 不良反應發生率的倒漏斗圖Fig 6 Inverted funnel plot of the incidence of ADR

三叉神經痛表現為三叉神經分布區內短暫的反復發作性劇痛，它是一種發作性的單側性三叉神經支配區域內的疼痛，可因咀嚼等面部刺激誘發。目前，三叉神經痛的病因尚未完全明確，周圍學說認為病變位于半月神經節到腦橋間部分，是由于多種原因引起的壓迫所致；中樞學說認為三叉神經痛為一種感覺性癲癇樣發作，異常放電部位可能在三叉神經脊束核或腦干[20-21]。加巴噴丁的化學名為1-（氨甲基）-環己烷乙酸，分子結構與神經遞質的γ-氨基丁酸（GABA）有關，口服后在腸道以彌漫和易化轉運的方式吸收，消除半衰期5～7 h，且不隨劑量或多次給藥而改變，主要以原形通過腎臟排泄，從全身循環系統中消除，在人體內的代謝不明顯，故不會誘導或抑制肝臟微粒體酶[22]。加巴噴丁的止痛作用機制未完全闡明，目前認為主要機制如下：（1）與N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體結合，從而抑制NMDA受體的活性，起到止痛作用；（2）通過對中樞神經系統鈣通道的拮抗作用，阻斷調節傳入神經元與中樞膠質細胞神經元之間突觸后膜鈣離子通道作用，從而阻滯信息的傳遞，抑制谷氨酸釋放，最終阻斷神經病理性疼痛的傳遞[23]，此外還可抑制損傷后外周神經的異位放電作用[24]；（3）提高腦內GABA受體的效應水平，增加GABA的合成，減少GABA 的降解。因此，加巴噴丁可能對三叉神經痛有治療作用。有研究顯示，加巴噴丁治療三叉神經痛的效果顯著，治療效果與卡馬西平相當，但在治療1周后疼痛緩解程度較對照組明顯減輕，且不良反應也較卡馬西平小[8]。本文共納入13項研究進行Meta分析，結果顯示加巴噴丁與卡馬西平治療三叉神經痛1周、4周后疼痛程度與治療前相比均明顯下降，且試驗組治療1周后疼痛緩解程度較對照組明顯減輕，可見加巴噴丁治療三叉神經痛起效較快，且療效顯著。安全性方面，試驗組患者不良反應發生率顯著低于對照組，說明加巴噴丁安全性優于卡馬西平。因此，加巴噴丁可推薦作為單藥治療三叉神經痛，尤其對那些不能耐受卡馬西平不良反應的患者，不失為一個好的選擇。

國外雖有少數相關研究提到加巴噴丁對三叉神經痛的治療，但由于檢索資源有限及檢索方式的差異性等問題，在現有的資源范圍內并未檢索到加巴噴丁對比卡馬西平治療三叉神經痛的原始國外文獻。由于本文收集的文獻質量普遍較低，且樣本量較小，這些均有可能在不同程度上降低Meta 分析結果的可靠性，同時由于VAS評分本身具有一定的主觀性，所以最終的結論仍有待于大樣本、多中心的RCT進一步驗證。要驗證加巴噴丁治療三叉神經痛的療效，需要采用正確的隨機方法、分配隱藏方案及盲法，報告失訪情況，以減少選擇性、實施性、測量性等各種偏倚；同時，應開展規范、完整報道測量指標的RCT。

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