文拉法辛聯合喹硫平對比單用文拉法辛治療難治性抑郁癥療效和安全性的Meta分析

楊金敏，王露露，張麗麗，朱翠平#（.南京市浦口區中心醫院藥劑科，南京 003；.南京大學醫學院附屬口腔醫院藥劑科，南京 0008）

難治性抑郁癥（Treatment resistant depression，TRD）是指符合“國際疾病分類”第10 版（ICD-10）“精神障礙診斷與統計手冊”第4版（DSM-Ⅳ）或“中國精神疾病分類和診斷標準”第3版（CCMD-3）抑郁發作的診斷標準：使用兩種或兩種以上不同藥理機制的抗抑郁藥物，足量、足療程治療無效或收效甚微者或一種抗抑郁藥物足量、足療程使用，且依從性良好，但依然無效或帶藥復燃[1-2]。隨著生活節奏的加快，社會壓力的增大，TRD的患病率有逐年增高趨勢[3]。

喹硫平屬新型非典型抗精神病藥物，具有廣泛的多受體拮抗作用，對認知障礙和情感癥狀有較好的效果，已被美國食品與藥品管理局（FDA）批準治療抑郁癥或聯合抗抑郁癥藥物治療TRD[4-5]。本研究通過Meta 分析的方法對文拉法辛聯合喹硫平對比單用文拉法率治療TRD的療效和安全性進行系統評價，以為臨床治療TRD提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 TRD患者，入組標準：①診斷符合CCMD-3抑郁癥診斷標準；②接受過2種或2種以上作用機制不同的抗抑郁藥，經過足量、足療程治療后，抑郁癥狀未完全緩解；③漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）≥18 分。④排除有自殺傾向或精神病性癥狀者、嚴重軀體疾病者、高血壓者、妊娠期或哺乳期婦女、有藥物依賴史或酒精依賴性者。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予文拉法辛聯合喹硫平治療，對照組患者僅給予文拉法辛治療。

1.1.4 結局指標 ①治愈率，②有效率，③不良反應發生率。以HAMD-17 評分減分率判定療效：≥75%為痊愈，50%～74%為顯著進步，25%～49%為進步，＜25%為無效。以不良反應量表（TESS）評定藥物的不良反應。有效率＝（痊愈例數+顯著進步例數+進步例數）/總例數×100%。治愈率＝痊愈例數/總例數×100%。

1.2 文獻檢索

以“抑郁癥”“文拉法辛”“喹硫平”為中文檢索詞檢索中國期刊全文數據庫（CNKI，1995.1－2014.6）、萬方數字化期刊全文數據庫（1995.1－2014.6）、維普中文科技期刊數據庫（VIP，1989.1－2014.6）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM，1978.1－2014.6）；以“venlafaxine”“quetiapine”“depression”為英文檢索詞檢索Cochrane Library（2014年第6 期）、PubMed（1995.1－2014.6）、Web of Science（1995.1－2014.6）。

1.3 文獻篩選和質量評價

由兩位評價者采用改良Jadad評分量表[6]標準對納入研究的質量進行評價，包括：（1）隨機方法是否正確；（2）分配隱藏是否充分；（3）是否采用盲法；（4）有無退出、失訪及是否采用意向治療分析；（5）基線是否一致。

1.4 資料提取與統計分析

兩位評價者獨立地對符合納入標準的RCT進行資料提取，完成后進行交叉核對，若有異議，可互相討論或請第三位評價者商討解決。根據提取的資料，總結每項RCT 的特征。采用Rev Man 5.1.7統計軟件進行Meta 分析。計數資料采用相對危險度（RR）及其95%可信區間（CI）表示；計量資料采用均數差（MD）及其95%CI 表示。當各研究間無統計學異質性（P≥0.10，I2≤50%）時，采用固定效應模型進行Meta分析；當各研究間存在統計學異質性（P＜0.10，I2＞50%）時，則采用隨機效應模型進行Meta 分析。必要時，采用敏感性分析來檢驗結果的穩定性；以倒漏斗圖分析納入文獻發表偏倚情況。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出151 篇文獻，其中CNKI 18 篇、萬方數據庫11 篇、VIP 13 篇、CBM 20 篇、PubMed 31 篇、Cochrane Library16 篇、Web of Science 42 篇。通過閱讀摘要和全文排除142 篇，最終納入9 篇（項）RCT[7-15]，合計631 例患者。文獻篩選流程和結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程和結果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 納入研究基本信息和質量評價

納入的9項RCT均提及隨機方法[7-15]，2項研究采用隨機數字表[8，15]、2項研究按就診順序[7，13]，其余5項研究均未描述具體的隨機方法[9-12，14]；所有研究均未描述雙盲的方法和分配隱藏的具體方案。納入研究基本信息和質量評價結果詳見表1、表2。

表1 納入研究基本信息Tab 1 Basic characteristics of included studies

表2 納入研究質量評價結果Tab 2 Quality evaluation of included studies

2.3 Meta分析結果

2.3.1 治愈率 9 項RCT 報道了治愈率[7-15]，各研究結果間無統計學異質性（P＝0.15，I2＝33%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖2。Meta 分析結果顯示，兩組比較差異有統計學意義[RR＝1.52，95%CI（1.23，1.88），P＜0.000]，說明文拉法辛聯合喹硫平治療TRD的治愈率高于單用文拉法辛。

2.3.2 有效率 9 項RCT 報道了有效率[7-15]，各研究結果間存在統計學異質性（P＜0.000，I2＝78%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖3。Meta 分析結果顯示，兩組比較差異有統計學意義[RR＝1.28，95%CI（1.08，1.52），P＝0.004]，說明文拉法辛聯合喹硫平治療TRD的有效率高于單用文拉法辛。

圖2 兩組患者治愈率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of cure rate in 2 groups

圖3 兩組患者有效率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of effective rate in 2 groups

2.3.3 不良反應 僅6項RCT報道了治療過程中出現的具體不良反應及人數[7-10，12-13]，其余RCT 僅描述了大概的不良反應表現或兩組比較的結果無臨床意義而沒有具體人數。試驗組患者過度鎮靜發生率顯著高于對照組[RR＝3.39，95%CI（1.09，10.52），P＝0.03]，兩組其余常見的不良反應發生率比較差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表3、表4、圖4。

表3 兩組患者不良反應的Meta分析結果Tab 3 Meta-analysis of ADR in 2 groups

表4 納入研究不良反應發生情況（例）Tab 4 The occurrence of ADR in the included studies（case）

2.4 發表偏倚檢測

分別以治愈率、有效率為指標繪制倒漏斗圖分析納入研究的發表偏倚情況，詳見圖5、圖6。結果，各點分布略顯不對稱，說明存在一定的偏倚，這可能是與藥物劑量不一致、一些陰性結果未發表等因素有關。

2.5 敏感性分析

各研究的有效率有統計學異質性，故進行敏感性分析檢驗結果的穩定性。將Jadad評分在4分以下的RCT剔除，重新進行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，兩組比較差異有統計學意義[RR＝1.41，95%CI（1.03，1.93），P＝0.03]，與未排除前的結果[RR＝1.28，95%CI（1.08，1.52），P＝0.004]比較，未發生大的變化，說明本研究敏感性低，結果較為穩定可信。

3 討論

抑郁癥的發生是生物、心理和社會環境諸多因素共同作用的結果。與腦內單胺遞質系統的異常有關，主要與去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）等神經遞質的濃度及受體功能異常有關[16]。

文拉法辛為5-HT 和NE 再攝取雙重抑制藥，通過增強中樞5-HT和NE的功能而發揮抗抑郁作用。同時，該藥對DA有輕微的攝取抑制作用。研究顯示，與傳統的選擇性5-HT再攝取抑制藥（SSRI）相比，文拉法辛抗抑郁療效更好，有較強的抗焦慮、促睡眠作用，對SSRI治療無效者療效確切，且起效迅速，患者耐受性好，不良反應輕[17-18]。新型非典型抗精神病藥物喹硫平對精神分裂癥陽性、陰性癥狀、認知障礙和情感癥狀均有較好療效，不良反應少而輕，安全性高。其作用機制為對腦部5-HT 受體具有高親和力，并對組胺受體和腎上腺素α1受體亦有高親和力，不僅能拮抗5-HT2、5-HT7和多巴胺D1、D2受體，而且能升高突軸間的5-HT、DA等神經遞質的濃度，與SSRI聯合具有協同抗抑郁作用。本研究發現，文拉法辛聯合喹硫平增加了過度鎮靜的不良反應，這可能與兩藥合用增加了抗組胺和腎上腺素受體有關。

圖4 兩組患者不良反應發生率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of ADR in 2 groups

圖5 治愈率的倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel plot of cure rate in 2 groups

本次Meta 分析的局限性：共納入9 篇（項）RCT，僅有1 篇英文文獻，樣本量相對較小，可能對分析結果有影響；所有研究均未描述雙盲的方法和分配隱藏的具體方案，所以整體文獻的質量不高；另外，有2 篇（項）RCT 治療療程與其他7 篇（項）RCT不一致，雖然療效顯著，但未持續治療8周，這可能對治療療效有一定的影響。

圖6 有效率的倒漏斗圖Fig 6 Inverted funnel plot of effective rate in 2 groups

圖7 敏感性分析中兩組患者有效率的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of sensitivity analysis of effective rate in 2 groups

綜上所述，文拉法辛聯合喹硫平治療TRD 的療效優于單用文拉法辛，但易引起患者過度鎮靜。由于納入研究樣本量較小、質量不高，此結論尚需多中心、大樣本的RCT 進一步證實。

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