復方地芬諾酯片致兒童不良反應/事件文獻分析

黃 元，趙普軍，任經天（1.山東省藥品不良反應監測中心，濟南 25001；2.濟南軍區總醫院藥劑科，濟南 25001；.國家食品藥品監督管理局藥品評價中心，北京 100045）

復方地芬諾酯片又名復方苯乙哌啶片、復方止瀉寧片，每片含鹽酸地芬諾酯2.5 mg、硫酸阿托品0.025 mg，是一種常用止瀉藥，用于急慢性功能性腹瀉及慢性腸炎，屬于國家基本藥物，在基層醫院尤其是在農村地區和經濟文化相對落后地區應用廣泛。近年來，兒童尤其是嬰幼兒使用復方地芬諾酯片致不良反應/事件（ADR/ADE）的情況時有報道。為全面掌握該藥在臨床使用過程中ADR/ADE的發生特點及相關因素，本研究對國內數據庫收錄的2000－2013年發表的復方地芬諾酯片致兒童ADR/ADE的文獻進行匯總分析，并提出風險管理建議，以為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與獲取

檢索中國生物醫學文獻數據庫獲取文獻目錄，通過中國知網、萬方全文數據庫獲取全文。采用主題詞檢索方式。檢索時限為2000年1月－2013年2月。檢索策略：①“復方地芬諾酯”or“復方苯乙哌啶”or“復方止瀉寧”；②“兒童”or“小兒”or“嬰幼兒”or“幼兒”or“嬰兒”or“患兒”；③“中毒”or“不良反應”。以“①and②and③”為檢索式進行檢索，并查閱所檢索文獻的參考文獻以查漏補缺。

1.2 納入及排除標準

納入標準：復方地芬諾酯片致兒童ADR/ADE 的病例報道、臨床研究資料。排除標準：綜述及未確切提及病例數量、ADR/ADE發生情況的文獻。

1.3 統計內容及方法

將文獻中以下信息進行提取：患者性別、年齡、服藥劑量、用藥原因、ADR/ADE 發生時間及臨床表現、轉歸情況、收治ADR/ADE病例的醫療衛生機構級別等。并運用Excel軟件進行匯總和統計。

2 結果

第一次共檢出文獻426篇，其中報道復方地芬諾酯片致兒童ADR/ADE的文章115篇。通過閱讀全文排除一稿多投文獻9篇，最后納入106篇文獻，共涉及病例1 988例。

2.1 復方地芬諾酯片致兒童ADR/ADE病例總體情況

106 篇文獻的1 988 例病例中，103 篇報告致兒童中毒，涉及病例數為1 982例，占99.70%；1篇文獻報告致小兒腸梗阻，涉及病例數為4 例，占0.20%；2 篇文獻報告致嬰幼兒依賴性，涉及病例數為2例，占0.10%。其中死亡病例39例，占1.96%，均為中毒所致。

2.2 患兒性別和年齡分布情況

2.2.1 性別 除80 例未說明性別情況外，男性病例1 159 例（58.30%），女性病例749例（37.68%），詳見表1。

表1 患兒性別分布[例（%）]Tab 1 Distribution of children’s gender[case（%）]

2.2.2 年齡 結合本研究各文獻報道的患兒年齡情況，分為≤1 歲、≤2 歲（文獻中去除明確≤1 歲者后能明確不大于2 歲者）、≤6歲（文獻中去除明確≤1歲和≤2歲者后能明確不大于6歲者）和＞6歲4個年齡段，詳見表2。

表2 患兒年齡分布[例（%）]Tab 2 Distribution of children’s age[case（%）]

由表2 可見，80%以上復方地芬諾酯片致ADR/ADE 發生在6歲以下的患兒中，其中2歲以下患兒將近45%。

2.3 患兒服藥劑量及用藥原因

1 988 例病例中，患兒服用藥物從1/4 片到90 余片不等。未明確用藥原因的有283例，占14.23%；明確用藥原因為治療急慢性腹瀉而服用藥物者952 例（其中含按處方服用藥物的178 例，占18.70%；治療劑量使用不當者774 例，占81.30%），占47.89%；因誤服中毒者達753例，占37.88%，詳見表3。

表3 患兒用藥原因[例（%）]Tab 3 Reasons for pediatric medication[case（%）]

2.4 ADR/ADE發生時間和累及器官/系統及臨床表現

ADR/ADE 發生時間從服用復方地芬諾酯片后0.5 h 到1個月不等，多在0.5～24 h內出現臨床癥狀。

復方地芬諾酯片致兒童ADR/ADE按照ADR/ADE累及器官/系統及臨床表現分類統計共5 211例次。其中，中樞神經系統損害排第1，達2 051 例次，占39.36%；其次是呼吸系統損害，達825例次，占15.83%，詳見表4。

表4 ADR/ADE累及器官/系統及臨床表現Tab 4 ADR/ADE involved in organs or systems and clinical manifestations

2.5 ADR/ADE的轉歸

39 例患兒死亡，另有3 例患兒留有嚴重后遺癥，其中1 例患兒出院后隨訪1年，出現癲癇癥狀〔1〕；1 例患兒出院后隨訪2個月，出現右下肢跛行〔2〕；1例患兒出院時留有失語、站立不穩等后遺癥〔3〕。其余患兒經治療后均好轉或痊愈。

2.6 收治ADR/ADE病例的醫療衛生機構級別

縣級及以下醫療衛生機構共報道1 090 例ADR/ADE，占54.83%，比例高于市級醫療衛生機構報道的898例（45.17%），詳見表5。另外，3 篇文獻〔4-6〕對患兒的來源進行了統計，共涉及120 例，其中112 例為農村或外來打工者子女，比例高達93.33%。

表5 ADR/ADE病例所涉及的醫療衛生機構的級別[例（%）]Tab 5 The levels of medical institutions involved in ADR/ADE[case（%）]

3 討論

3.1 藥物的藥理特性是致兒童ADR/ADE的原因之一

腹瀉是小兒常見癥狀，部分醫師和家長習慣用復方地芬諾酯片止瀉，但對其毒性及ADR 缺乏了解。復方地芬諾酯片的主要成分為地芬諾酯和硫酸阿托品。地芬諾酯是哌替啶衍生物，主要作用于腸壁阿片受體，阻滯乙酰膽堿釋放，并抑制腸黏膜感受器，從而起收斂及減少腸蠕動的作用，增強腸的節段性收縮，使回盲瓣及肛門括約肌張力提高，延緩腸內容物的推進，有利于腸內容物水分的吸收。硫酸阿托品是M 膽堿受體拮抗藥，能解除平滑肌痙攣，抑制腺體分泌。復方地芬諾酯片中毒可以分為兩期：第一期稱為阿托品期，以突然發生的不易控制的高熱及廣泛的皮膚潮紅為特征，伴躁動易激惹，反射減弱，瞳孔縮小或無反應，心率增快；第二期為阿片樣期，以突然體溫下降、潮紅消失開始，主要表現為嗜睡、瞳孔縮小，甚至抽搐、昏迷、呼吸抑制等[7]。

3.2 兒童的生理特性是致兒童ADR/ADE的原因之一

本研究結果顯示，80%以上復方地芬諾酯片的ADR/ADE發生在6歲以下的患兒中，其中2歲以下患兒近45%。年齡越小，發生ADR/ADE風險就越大。兒童獨特的生理狀態影響著藥物在其體內的吸收、分布、代謝及排泄過程[8]。復方地芬諾酯片致小兒中毒與兒童的生理特點有關，如嬰兒血腦屏障功能不完善，藥物易通過血腦屏障對中樞神經產生抑制作用[9]，而中樞神經系統毒性是導致患兒死亡的主要原因[1]。此外，小兒對阿片類藥物的代謝較成人慢，且肝功能不成熟，藥物在體內的作用時間延長，故嬰幼兒對該藥特別敏感[1]。復方地芬諾酯片致小兒腸梗阻，一方面是由于該藥有減少腸蠕動、延緩腸內容物推進的作用，使腸內容物不能順利通過腸道；另一方面也與小兒植物神經對腸道的調節功能尚未發育成熟有關[10]。

《馬丁代爾氏大藥典》〔11〕認為，兒童對復方地芬諾酯片超劑量的影響（效果）特別敏感，因該藥個體差異較大，兒童用藥應慎重，通常不推薦用于嬰幼兒。國外已將其列為兒科重大危害藥物之一〔12〕。

3.3 藥物的說明書缺少警示信息是致兒童ADR/ADE的原因之一

國內的復方地芬諾酯片說明書對于兒童用藥及劑量要求多語焉不詳，對于復方地芬諾酯片對兒童用藥的風險缺少警示。筆者查找了復方地芬諾酯片國外說明書，其注意事項中對于兒童用藥包含以下內容：①復方地芬諾酯不是無害的藥物，要嚴格遵守推薦的給藥劑量（特別是兒童用藥時）；②復方地芬諾酯不推薦2歲以下兒童使用；③該藥過量會導致嚴重的呼吸抑制、昏迷、可能會導致永久性腦損害或死亡，因此要把該藥放到兒童夠不到的地方或裝在防止兒童打開的安全容器內；④兒童用藥時要注意觀察，因為即使在推薦劑量下也有可能出現阿托品中毒癥狀，尤其是低齡兒童用藥時要特別注意，因為其對藥物反應的個體差異較大，容易產生地芬諾酯延遲中毒。

3.4 藥物的劑型因素是致兒童ADR/ADE的原因之一

目前，國內的復方地芬諾酯片只有片劑劑型，不利于精確掌握給藥劑量。而國外的說明書中要求禁止給13歲以下的兒童使用復方地芬諾酯片，3～12歲年齡組的兒童可服用復方地芬諾酯口服液（每5 ml含量相當于1 片復方地芬諾酯片）。并且要求兒童服藥時只能用塑料滴管來精確掌握復方地芬諾酯的給藥劑量。復方地芬諾酯口服液兒童每日最初推薦總劑量是0.3～0.4 mg/kg，每日分4次服用，其推薦日劑量詳見表6。

表6 兒童推薦日劑量Tab 6 Recommended dosage for children

3.5 藥物的誤服和不合理使用是致兒童ADR/ADE 的原因之一

本研究顯示，誤服是引起復方地芬諾酯片中毒的重要原因之一，所占比例高達37.88%。究其原因一方面是由于該藥價格低廉，止瀉效果明顯，為家庭常備藥物；二是該藥略帶甜味，一旦家長對藥物保管不善，兒童易將其當糖豆誤服。

本研究還顯示，不合理用藥也是復方地芬諾酯片中毒的常見原因。結果表明，復方地芬諾酯片在兒童的使用中十分混亂，明確為治療急慢性腹瀉而服用該藥的ADR/ADE 病例中，超劑量使用占81.30%。

4 風險管理建議

4.1 建議修改復方地芬諾酯片說明書

應在說明書中增加兒童用藥風險的警示，明確復方地芬諾酯禁用于2 歲以下兒童，并明確13 歲以下兒童禁止使用其片劑。

4.2 增加適合兒童用藥的劑型并改進片劑處方避免兒童誤用

我國尚未有適合兒童服用的復方地芬諾酯口服液，應盡快生產和上市便于精密確定給藥劑量的口服液體制劑，參照國外藥品說明書提供兒童推薦日劑量，并要求兒童用藥時嚴格按照推薦的給藥劑量服用，確保兒童用藥安全。

此外，復方地芬諾酯片配料處方的輔料中有葡萄糖，該成分為改善制劑口味的矯味劑。建議從兒童用藥安全的角度考慮，進一步改善該制劑的工藝，去除輔料中的葡萄糖成分，甚至可以加入使該藥略帶苦味的矯味劑。該藥療效好、價格低廉，略帶苦味的口感不會影響成人的使用；而對于兒童，因其口味的改變，即使家長未妥善保管好藥品，也會大大減少兒童誤服藥品的幾率，從而避免因誤服帶來的安全風險。

4.3 加強安全用藥宣傳，減少濫用和不合理使用

加強基層醫療衛生機構醫務人員的培訓，向公眾普及該藥的安全用藥知識，明確兒童腹瀉應盡量避免使用復方地芬諾酯片，更不能超劑量、超療程服用，以防ADR/ADE發生。

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