磷酸肌酸鈉治療小兒病毒性心肌炎療效的Meta分析

楊洪清，吳俊超，楊靜清，宋道兵，劉厚層，楊國華，鐵 楷（1.老河口市第一人民醫院小兒內科，湖北老河口 441800；.隨州市婦幼保健院兒內科，湖北隨州 44100；.武漢大學基礎醫學院醫學遺傳學系，武漢 40071）

小兒病毒性心肌炎（Viral myocarditis of children，VMCC）是小兒心血管系統常見疾病之一，其病理特征為心肌細胞的壞死或變性，偶可累及心包或心內膜[1]。部分輕型VMCC患兒呈現遷延性、慢性進程，可演變為擴張性心肌病[2]；重型VMCC即小兒暴發性心肌炎，患兒會突然出現煩躁不安、呼吸困難、嚴重心律失常，可于數十小時內死亡[3-4]。因此，國內外的研究者們經過40余年的不斷探索，逐步形成了采取臥床休息、抗病毒、改善心肌營養等常規綜合措施治療該病[1，5]。

2008年，磷酸肌酸鈉（Creatine phosphate disodium，CPS）開始用于治療VMCC，由于療效較好，逐漸在臨床廣泛使用[6-18]。文獻稱CPS 可以穩定肌纖維膜，通過抑制核苷酸分解酶而保持細胞內腺嘌呤核苷酸水平，抑制缺血心肌部位的磷脂降解，抑制二磷酸腺苷誘導的血小板聚集而改善缺血部位的微循環，達到改善營養和保護心肌的目的[19]。但是，這些研究樣本量較小，且臨床試驗基線不盡一致，支持其用于治療VMCC的證據是否充分可靠尚不清楚。鑒于此，本研究擬采用Meta 分析的方法對CPS 治療VMCC 的臨床效果進行系統評價，以為臨床治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 所選研究均屬隨機對照試驗（RCT），剔除數據有誤、數據不完整或無法獲得數據的文獻以及重復發表文獻。

1.1.2 研究對象 所選研究中的患兒符合公認的、權威的VMCC 的診斷標準[2]，并經實驗室檢查排除中毒性、結締組織性等侵犯心肌所致疾病，同時排除資料不全者。各組例數均在30例以上。

1.1.3 干預措施 試驗組和對照組患者均采用相同的常規治療，包括臥床休息、抗病毒、給予1，6 二磷酸果糖、大劑量維生素C、輔酶Q10、維生素E、復合維生素B、參麥飲、黃芪口服液、丙種球蛋白、糖皮質激素等，出現心律失常、心功能不全和休克時給予相應治療。在此基礎上，試驗組患者加用CPS 靜脈滴注，劑量及使用次數不限。

1.1.4 結局指標 ①總有效率，②心肌酶譜陰轉率，③心電圖陰轉率。其中，總有效率為主要指標。

1.2 檢索策略

計算機檢索Cochrane Library（2013年第11期）、PubMed、Medline、EMBase、中國學術期刊網絡出版總庫、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國博士學位論文全文數據庫和中國優秀碩士學位論文全文數據庫。同時，手工檢索相關資料及各論文參考文獻目錄，收集有關CPS治療VMCC 的RCT 文獻，檢索文獻起止時間均為建庫起至2013年12月。檢索無語種限制。中文檢索主題詞：“小兒病毒性心肌炎”“磷酸肌酸鈉”“心肌營養”“治療”等；英文檢索主題詞 為：“creatine phosphate disodium”“viral myocarditis”“randomized controlled trials”。

中文檢索策略式（以CBM為例）為：

#1（“小兒病毒性心肌炎”[常用字段：智能]OR“病毒性心肌炎”[常用字段：智能]OR“小兒心肌炎”[常用字段：智能]）AND（藥物療法）

#2（“磷酸肌酸鈉”[常用字段：智能]OR“磷酸肌酸二鈉”[常用字段：智能]OR“心肌營養”[常用字段：智能]）AND（治療應用）

#3（#1）AND（#2）

1.3 資料提取與質量評價

剔除重復發表的文獻，通過閱讀文題和摘要，排除明顯不相關文獻，進一步閱讀全文，檢出符合納入標準的文獻。使用統一的數據提取表提取數據，數據收集和分析由兩位研究者獨立完成并互相核對，如有分歧，通過討論或由第三位研究者協助解決。質量評價標準使用最新版Cochrane 手冊“對隨機試驗的偏倚風險評估工具”（Version 5.1.0）對納入研究的方法學質量進行評價，包括以下7個方面：1）隨機序列產生；2）分配隱藏；3）實施者和患者盲法；4）結局測量者盲法；5）結局指標數據不全；6）選擇性報告；7）其他偏倚。

1.4 統計學方法

采用Cochrane 協作網提供的Rev Man 5.2.3統計軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）、比值比（OR）或危險度差值（RD），三者均以95%可信區間（CI）表示。各納入研究結果間的異質性檢驗采用χ2檢驗。如果各研究間不存在統計學異質性（P＞0.10，I2＜50%）和臨床異質性，采用固定效應模型進行Meta 分析；反之，則分析異質性產生的來源，對可能導致異質性的因素進行恰當的處理（如亞組分析），如果僅有統計學異質性而無臨床異質性時，采用隨機效應模型進行Meta分析。對于臨床異質性大、不可合并的試驗結果采用描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出47篇文獻，均來自中文電子數據庫，外文數據庫無此類文獻。通過閱讀文題與摘要，剔除重復文獻后獲得文獻43篇，閱讀文題和摘要初篩排除5篇，進一步閱讀全文又排除25篇，最后納入定性和定量合成的文獻共13篇，合計1 195例患者，其中試驗組611 例，對照組584 例[6-18]。文獻篩選流程及結果詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 納入研究基本特征

13 篇文獻均采用了隨機對照設計，試驗組和對照組樣本量符合統計學要求，兩組患者性別、年齡、病情、病程、心電圖變異率和心肌酶譜水平等方面均提到差異無統計學意義，基線具有可比性。13 篇（項）RCT 均采用CPS 為試驗組的治療手段，劑量多為每次0.5～1.0 g，每日1 次，靜脈滴注，療程為7～14 d[6-18]。納入研究基本特征詳見表1。

2.3 納入研究質量評價結果

納入的13 項RCT 中均描述了具體的隨機序列產生，5項為抽簽[6-10]，8項為隨機數字表[11-18]；12項采用了分配隱藏[6-8，10-16]；9項實施盲法，其中7項對受試者單盲[10-16]，2項對受試者和醫師雙盲[6-7]；10 項結局指標規范完整[6-8，10-11，13-15]，測量偏倚小；8項結局數據完整[8-10，13-16，18]，無失訪偏倚；7項試驗計劃書不能獲取[7-8，11-12，14-15，18]，可能導致發表偏倚；8 項無其他偏倚風險[6，8，10-11，13-15，18]。經綜合判定，隨機序列產生、分配隱藏、患者盲法、結局指標及評價存在低偏倚風險，選擇性報道存在高偏倚風險。納入研究質量評價結果詳見圖2。就每項研究而言，曹杰星[6]、馮媛元[9]、張偉東[17]的報道為高偏倚風險，憨貞慧[6]、張明開[8]、杜慧鋒[10]、王小勇[11]、姜悅哲[12]、范科[14]、李艷麗[15]和蔡堅[18]的報道為低偏倚風險，詳見圖3。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率 13 項RCT報道了總有效率[6-18]，各研究間無臨床異質性和統計學異質性（P＝0.93，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖4。Meta 分析結果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，兩組比較差異有統計學意義[OR＝5.16，95%CI（3.48，7.65），P＜0.000]。

2.4.2 心肌酶譜陰轉率 8 項RCT 報道了心肌酶譜陰轉率[6-7，9-10，12，14，16，18]，各研究間無統計學異質性（P＝0.99，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖5。Meta 分析結果顯示，試驗組患者心肌酶譜陰轉率顯著高于對照組，兩組比較差異有統計學意義[OR＝2.86，95%CI（1.97，4.14），P＜0.000]。

表1 納入研究基本特征Tab 1 The basic characteristics of included studies

圖2 所有納入研究產生偏倚風險的項目所占百分比的判斷Fig 2 Bias analysis diagram：the percentage of bias risk project in all included studies

圖3 所有納入研究每個偏倚風險項目的判斷Fig 3 Bias risk graph：judgment of each bias risk project in all included studies

2.4.3 心電圖陰轉率 5項RCT報道了心電圖陰轉率[6，8，14，16，18]，各研究間無統計學異質性（P＝0.40，I2＝1%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖6。Meta 分析結果顯示，試驗組患者心電圖陰轉率顯著高于對照組，兩組比較差異有統計學意義[OR＝2.32，95%CI（1.46，3.70），P＜0.000]。

2.5 安全性分析

13項RCT均描述了CPS治療VMCC的安全性，結果均未發現過敏反應、血壓下降和大量磷酸鹽攝入時可能引起的對鈣代謝、激素分泌的影響，患者肝、腎功能無異常表現。

2.6 發表偏倚分析

以總有效率為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖7。結果顯示，各研究離散度較小，處于倒漏斗圖的頂部，漏斗圖頂小底大，提示發表偏倚小。

2.7 敏感性分析

圖4 兩組患者總有效率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of total effective rate in 2 groups

圖5 兩組患者心肌酶譜轉陰率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of negative rate of myocardial enzyme spectrum in 2 groups

以剔除某1～2個RCT后，重新合并該效應量的方法對總有效率進行了敏感性分析，詳見表2。結果，剔除前后的Meta分析數據未發生較大變化，提示本研究結果穩健性較高。

3 討論

圖6 兩組患者心電圖轉陰率的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of negative rate of ECG in 2 groups

圖7 總有效率的倒漏斗圖Fig 7 Inverted funnel plot of tolal effective rate

表2 總有效率的敏感性分析Tab 2 The sensitivity analysis of the total effective rate

VMCC可由多種病毒感染引起，發病機制尚不完全明確，目前認為病毒對心肌的直接侵襲作用以及病毒感染引起的免疫功能紊亂是該病的主要發病機制[1]。暴發性心肌炎是VMCC重型，病死率高。由于VMCC臨床表現多不典型，因此早診斷、早干預尤其重要[4]。本研究結果顯示，CPS 治療VMCC的總有效率[OR＝5.16，95%CI（3.48，7.65），P＜0.000]、心肌酶譜陰轉率[OR＝2.86，95%CI（1.97，4.14），P＜0.000]和心電圖陰轉率[OR＝2.32，95%CI（1.46，3.70），P＜0.000]顯著高于對照組，兩組比較差異有統計學意義，提示CPS 治療VMCC 療效較好。安全性方面，納入的13 項研究均未發現嚴重的不良反應發生，說明CPS治療VMCC的安全性亦較好。

本研究仍存在以下局限性：（1）未能檢索到國外的有關文獻，納入研究均為國內級別較低的醫療衛生機構的RCT，發表論文的雜志影響力也較小。（2）各個RCT 的樣本含量較小，易受機遇性因素的影響而增加偏倚的機會。（3）因倫理學要求，無法獲得單用CPS 治療VMCC 的RCT，可能存在實驗的選擇性、實施性和測量性偏倚。（4）未發表的文獻亦無法獲取，缺乏灰色文獻，可能存在發表偏倚。（5）CPS單價過高，對病例的雙盲選擇有一定的不利影響。

綜上所述，CPS治療VMCC療效較好，由于納入研究數量較少、質量不高，此結論還需要大樣本、高質量的RCT 進一步驗證。此外，CPS在救治VMCC時的適宜劑量、療程等亦還需進一步研究，以為臨床治療提供參考。

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