銅綠假單胞菌制劑治療惡性胸腔積液療效和安全性的Meta分析

楊興纓，高明太，焦海勝，肖吉元（.蘭州大學第二醫院藥劑科，蘭州 730000；2.蘭州大學第一醫院小兒外科，蘭州 730000；3.蘭州大學循證醫學中心，蘭州 730000）

惡性胸腔積液發生于多種惡性腫瘤的中晚期，主要因惡性腫瘤侵犯胸膜所致。有50%發生遠處轉移的腫瘤患者會出現惡性胸腔積液，其中腫瘤類型以肺癌、乳腺癌和淋巴瘤為主，約占87.3%[1]。惡性胸腔積液往往發生迅速，若不及時治療可嚴重影響患者的呼吸循環功能[2]。臨床上除了基本的胸腔穿刺治療外，通常需要配合胸腔內注射藥物，以促進胸膜粘連或者殺滅腫瘤細胞。

銅綠假單胞菌制劑（PAI）作為生物反應制劑，可減低藥物對胸腔局部的刺激性。有研究報道，其應用于惡性胸腔積液時可降低不良反應發生率，具有較好的臨床療效[1]。但是，其與傳統的化療藥物相比，PAI 的療效和安全性如何，目前尚不明確。為此，在本研究中筆者采用Meta 分析的方法系統評價了PAI治療惡性胸腔積液的療效和安全性，以為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）；無論是否采用分配隱藏或實施盲法；語種為中文或者英文。排除重復發表、設計不嚴謹及未報道關鍵數據的文獻。

1.1.2 研究對象 經胸部B 超、X 線或者CT 檢查診斷為胸腔積液，且胸腔積液量為中到大量，同時胸水脫落細胞學或胸膜等病理檢查確診者。性別、年齡不限。

1.1.3 干預措施 對照組患者采取常規治療，如灌注順鉑、利多卡因和地塞米松等；試驗組患者在對照組治療的基礎上給予PAI。

1.1.4 結局指標[3]①完全緩解（CR）率；②部分緩解（PR）率；③穩定（SD）率；④進展（PD）率；⑤不良反應發生率（包括發熱、胸痛、胃腸道反應、血液系統反應和肝、腎功能異常）。

1.2 檢索策略

計算機檢索Cochrane Library、PubMed、EMBase、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、中文科技期刊數據庫（VIP）和萬方數據庫，檢索時限均為從建庫起至2014年3月。檢索詞包括“綠假單胞菌制劑”“綠膿桿菌制劑”“惡性胸腔積液”“pseudomonas aeruginosa”“malignant pleural effusion”。

1.3 資料提取

依據納入和排除標準，由兩位研究者通過閱讀題目和摘要對文獻進行獨立的評價。排除不符合納入標準的文獻后，繼續閱讀全文，以確定是否納入。然后交叉核對篩選的結果，如有不同意見時通過討論或征求第三方研究者協助解決。

1.4 文獻質量評價

提取文獻一般資料，如作者姓名、發表時間、患者性別、年齡和干預措施等。采用Jadad 計分法評價納入文獻的質量[4]，主要對納入研究的隨機方法、分配隱藏、盲法、基線情況和失訪退出情況進行評價。根據Jadad量表對入選文獻質量打分，1～3分視為低質量研究，4～7分視為高質量研究。

1.5 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.2.9統計軟件進行Meta 分析。對納入研究統計學異質性進行評價，對無統計學異質性的研究進行亞組分析。當各亞組內無統計學異質性（P＞0.1或I2＜50%）時，采用固定效應模型分析；當各亞組內有統計學異質性（P≤0.1或I2≥50%）時，采用隨機效應模型分析。計數資料采用相對危險度（RR）及95%可信區間（CI）表示，計量資料采用均數差（MD）及其95%CI表示。各研究間的異質性采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 納入研究基本信息和質量評價結果

共檢索到文獻109篇，排除無關、重復的文獻，最終共納入9項研究[5-13]，合計546例患者。其中，3項研究報道了隨機分組的方法[5-7]，4項研究報道了失訪和退出的情況[5-8]，所有研究均未對分配隱藏和盲法的情況進行描述。納入研究基本信息和質量評價結果詳見表1。

表1 納入研究基本信息和質量評價結果Tab 1 General information and quality evaluation of included studies

2.2 療效的Meta分析結果

2.2.1 CR 率 9 項研究均報道了CR 率[5-13]，各項研究間無統計學異質性（P＜0.000，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖1。Meta分析結果顯示，試驗組患者CR率顯著高于對照組，兩組比較差異有統計學意義[RR＝1.65，95%CI（1.25，2.17），P＜0.000]。根據對照組干預措施的不同進行亞組分析。①在銅綠vs順鉑亞組中[6-10]，各研究間無統計學異質性（P＝0.01，I2＝0），采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，銅綠組患者CR 率顯著高于順鉑亞組，兩組比較差異有統計學意義[RR＝1.6，95%CI（1.10，2.33），P＝0.01]。②在銅綠vs 空白亞組中[5，11-13]，各研究間無統計學異質性（P＝0.01，I2＝0），采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，銅綠組患者CR率顯著高于空白亞組，兩組比較差異有統計學意義[RR＝1.71，95%CI（1.13，2.57），P＝0.01]。

圖1 兩組患者CR率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of CR rate in 2 groups

2.2.2 PR率 9項研究均報道了PR率[5-13]，各項研究間無統計學異質性（P＜0.000，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，試驗組患者PR率顯著高于對照組，兩組比較差異有統計學意義[RR＝1.49，95%CI（1.20，1.85），P＜0.000]。根據對照組干預措施的不同進行亞組分析。①在銅綠vs順鉑亞組中[6-10]，各研究間無統計學異質性（P＝0.003，I2＝0），采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，銅綠組患者PR 率顯著高于順鉑亞組，兩組比較差異有統計學意義[RR＝1.52，95%CI（1.15，2.00），P＝0.003）]。②在銅綠vs 空白亞組中[5，11-13]，各研究間無統計學異質性（P＝0.03，I2＝0），采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，銅綠組患者PR率顯著高于空白亞組，兩組比較差異有統計學意義[RR＝1.46，95%CI（1.03，2.06），P＝0.03]。

圖2 兩組患者PR率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of PR rate in 2 groups

2.2.3 SD率 9項研究均報道了SD率[5-13]，各項研究間無統計學異質性（P＜0.000，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者SD率顯著高于對照組，兩組比較差異有統計學意義[RR＝0.42，95%CI（0.30，0.58），P＜0.000]。根據對照組干預措施的不同進行亞組分析。①在銅綠vs順鉑亞組中[6-10]，各研究間無統計學異質性（P＜0.000，I2＝0），采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，銅綠組患者SD 率顯著低于順鉑亞組，兩組比較差異有統計學意義[RR＝0.45，95%CI（0.29，0.69），P＜0.000]。②在銅綠vs 空白亞組中[5，11-13]，各研究間無統計學異質性（P＜0.000，I2＝0），采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，銅綠組患者SD率顯著低于空白亞組，兩組比較差異有統計學意義[RR＝0.38，95%CI（0.23，0.64），P＜0.000]。

圖3 兩組患者SD率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of SD rate in 2 groups

2.2.4 PD率 8項研究報道了PD率[5-11，13]，各項研究間無統計學異質性（P＜0.000，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖4。Meta 分析結果顯示，兩組比較有統計學差異[RR＝0.35，95%CI（0.19，0.64），P＜0.000]。根據對照組干預措施的不同進行亞組分析。①在銅綠vs順鉑亞組中[6-10]，各研究間無統計學異質性（P＝0.004，I2＝0），采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，銅綠組患者PD 率顯著低于順鉑亞組，兩組比較有統計學差異[RR＝0.32，95%CI（0.15，0.70），P＝0.004]。②在銅綠vs 空白亞組中[5，11，13]，各研究間無統計學異質性（P＝0.07，I2＝0%），采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，銅綠組患者PD 率低于空白亞組，兩組比較無統計學差異[RR＝0.40，95%CI（0.15，1.08），P＝0.07]。

圖4 兩組患者PD率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of PD rate in 2 groups

2.3 不良反應的Meta分析結果

9項研究報道了發熱和胸痛[5-13]，7項研究報道了出現胃腸道和血液系統并發癥的情況[6-10，12-13]，3項研究報道了肝腎功能異常的情況[6，9-10]。兩組患者不良反應的Meta 分析結果詳見表2。

表2 兩組患者不良反應的Meta分析結果Tab 2 Meta-analysis of ADR in 2 groups

2.4 發表偏倚

對報道了PR 率的研究進行發表偏倚分析，詳見圖5。結果顯示，圖形分布左右基本對稱，呈現下寬上窄的倒漏斗樣，提示發表偏倚的風險較小。

3 討論

PAI是我國自主研發的新藥，是以銅綠假單胞菌菌體為載體，結合了普通Ⅰ型菌毛和銅綠假單胞菌自身菌毛，具有高效、廣譜的免疫原性的生物制劑。有研究顯示，該藥主要通過激活機體的免疫功能[14]，來抑制免疫細胞的凋亡和壞死，以及誘發特異性細胞毒性反應[15]。臨床試驗表明，其對于乳腺癌、胃癌和肺癌都具有較好的療效且無嚴重的并發癥[16]。

圖5 兩組患者PR率的倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel plot of PR rate in 2 groups

本研究結果顯示，試驗組患者CR 率、PR 率、SD 率顯著優于對照組，差異有統計學意義，說明PAI 治療惡性胸腔積液療效較好；試驗組患者PD 率顯著低于對照組，差異有統計學意義，提示常規治療聯合順鉑或PAI 均不會減緩疾病的進展，這可能與發生惡性胸腔積液的患者為疾病的晚期有關。

在安全性方面，試驗組不良反應發生率與對照組比較，差異無統計學意義。亞組分析表明，與順鉑比較，PAI 聯合治療的胃腸道反應、血液系統異常和肝腎功能異常的發生率有所降低，發熱和胸痛的發生率有所增加。可能與PAI可直接接觸胸膜而誘發的急性炎癥反應有關[17]。

本研究進行發表偏倚分析時顯示倒漏斗圖左右對稱，說明發表偏倚的風險較小，同時異質性檢驗顯示測量指標間的一致性較好。但是方法學質量評價結果顯示，納入研究的質量不高，Jadad 評分均較低，僅3 項研究描述了隨機分組的方法，而多數研究對隨機方法和盲法未進行詳細描述，這在一定程度上減弱了本研究的論證強度。

綜上所述，PAI 治療惡性胸腔積液可以提高臨床療效，降低不良反應。但是，由于納入研究質量不高、樣本量較小，該結論仍需高質量、大樣本的RCT進一步證實。

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