利噻膦酸鈉治療絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥療效的Meta分析

韋侃侃，朱泓霞，王雪鋒（1.鄭州大學(xué)第四附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450044；.余姚市第二人民醫(yī)院，浙江余姚 315400）

絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥是一種與雌激素分泌不足有關(guān)的原發(fā)性骨質(zhì)疏松，由破骨細(xì)胞介導(dǎo)的高轉(zhuǎn)換型骨丟失，以骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨脆性增加和易于骨折的代謝性骨病，多發(fā)生于50～70歲。補(bǔ)充雌激素、雌激素替代療法、雌孕激素替代療法是臨床通常采用治療絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松的方法，但其卻有潛在的危險性[1]。利噻膦酸鈉屬第三代二膦酸鹽，有很強(qiáng)的抑制骨吸收作用，它主要作用于骨骼中的破骨細(xì)胞，影響破骨細(xì)胞內(nèi)某些酶或信號傳遞，使得蛋白或膜轉(zhuǎn)運受阻，破骨細(xì)胞形成減少，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，它也可作用于成骨細(xì)胞和未明確的因子來影響破骨細(xì)胞的骨吸收，還可直接影響成骨細(xì)胞的分化增殖來調(diào)節(jié)骨代謝[2]。近年來，我國臨床期刊報道了相當(dāng)數(shù)量的利噻膦酸鈉治療絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥的隨機(jī)對照研究（RCT），但是大部分RCT 均為小規(guī)模的臨床試驗，數(shù)據(jù)零散、入選病例少，說服力不足。循證醫(yī)學(xué)是采用統(tǒng)計學(xué)的方法對相關(guān)臨床研究進(jìn)行質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)定量分析，是國際上公認(rèn)的最佳證據(jù)等級。近年來，我國采用循證醫(yī)學(xué)的方法對多種藥物的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評價，為臨床推廣提供理論依據(jù)[3-5]。因此，本文擬采用Meta分析方法對利噻膦酸鈉治療絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT，無論是否采用盲法，語種不限。

1.1.2 研究對象 自然絕經(jīng)1年以上的婦女。經(jīng)測定，腰椎骨密度（BMD）符合骨量減少或骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，無嚴(yán)重的器質(zhì)性內(nèi)分泌、消化、心血管、精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和活動性骨關(guān)節(jié)病以及其他需長期治療的慢性疾病，肝、腎功能正常。治療前6 個月，未使用過其他影響骨代謝的藥物，無嗜煙和酗酒史。治療前試驗組與對照組患者年齡、性別、部分癥狀和體征、實驗室檢查、并發(fā)癥及合并基礎(chǔ)疾病情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組患者在常規(guī)補(bǔ)鈣（鈣維D咀嚼片、鈣爾奇D片、維生素D3/碳酸鈣顆粒等）治療的基礎(chǔ)上加用利噻磷酸鈉5 mg或10mg，每日1次，口服；對照組患者在常規(guī)補(bǔ)鈣治療的基礎(chǔ)上加用安慰劑。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①有效率（腰椎BMD 變化百分?jǐn)?shù)上升＞2.0%）；②BMD 變化值；③骨代謝指標(biāo)變化值。以有效率和BMD變化百分?jǐn)?shù)為主要結(jié)局指標(biāo)，以骨代謝指標(biāo)變化值為次要結(jié)局指標(biāo)。其中，骨代謝指標(biāo)主要包括血清骨鈣素（BGP）、血鈣（Ca）、堿性磷酸酶（ALP）、及尿Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基末端肽與肌酐比值（NTX/Cr）。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 原始資料為非公開發(fā)表的文獻(xiàn)、非RCT 研究、動物試驗、綜述、重復(fù)報道的研究文獻(xiàn)等。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索The Cochrane Library（2013 年第3 期）、PubMed、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索年限均為1995年1月－2013年7月。檢索主題詞包括“利噻膦酸鈉”“絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥”“risedronate sodium”“postmenop ausal osteo porosis”。以CNKI為例，具體檢索策略詳見圖1。

圖1 CNKI檢索策略圖Fig 1 Strategy of literature retrieval of CNKI

1.3 文獻(xiàn)資料提取

由兩位研究者獨立依據(jù)預(yù)先制訂的文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對檢索出的引文信息進(jìn)行篩選，提取內(nèi)容主要包括第一作者姓名、發(fā)表時間、診斷與排除標(biāo)準(zhǔn)、對照組和試驗組采用的治療措施、結(jié)局指標(biāo)、藥品不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)及發(fā)表期刊等。剔除明顯不合格的文獻(xiàn)，對肯定和不能肯定的文獻(xiàn)檢索全文后再進(jìn)行篩選。如果文獻(xiàn)中提供的信息不全面，或者有疑問、有分歧，通過與作者聯(lián)系獲得信息后再決定取舍。如有分歧，討論解決，必要時由第三位研究人員協(xié)助解決。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

根據(jù)“Cochrane 5.1 系統(tǒng)評價員手冊”和Jada 評分量表制定方法學(xué)質(zhì)量評價表，對所有納入文獻(xiàn)進(jìn)行評分。①隨機(jī)序列的產(chǎn)生。恰當(dāng)：計算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或類似方法（2 分）；不清楚：隨機(jī)試驗但未描述隨機(jī)分配的方法（1分）；不恰當(dāng)：采用交替分配的方法如單雙號（0分）。②隨機(jī)化隱藏。恰當(dāng)：中心或藥房控制分配方案，或用序列編號一致的容器，或現(xiàn)場計算機(jī)控制，密封不透光的信封或其他使臨床醫(yī)生和受試者無法預(yù)知分配序列的方法（2 分）；不清楚：只表明使用隨機(jī)數(shù)字表或其他隨機(jī)分配方案（1分）；不恰當(dāng)或未使用：交替分配、病例號、星期日數(shù)、開放式隨機(jī)號碼表、系列編碼信封以及任何不能防止分組的可預(yù)測性的措施（0分）。③盲法。恰當(dāng)：采用了完全一致的安慰劑片或類似方法（2 分）；不清楚：試驗陳述為盲法，但未描述方法（1分）；不恰當(dāng)：未采用雙盲或盲的方法不恰當(dāng)。④撤出與退出。描述了撤出或退出的數(shù)目和理由（1分）；未描述撤出或退出的數(shù)目或理由（0分）。總分7分，其中0分為非隨機(jī)研究，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。通過討論解決所有分歧。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用Rev Man 5.2 統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析處理。計數(shù)資料采用比值比（OR）、計量資料采用均數(shù)差（MD）統(tǒng)計，兩者均以95%可信區(qū)間（CI）表示。采用χ2檢驗分析各研究間的異質(zhì)性，顯著水平為α＝0.01。如果P≥0.10，I2≤50%，表明各研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)差異，采用固定效應(yīng)模型（Fixed effects model）進(jìn)行分析；如果P＜0.10，I2＞50%，表明各研究間存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析（Randomized effects model），并分析異質(zhì)性原因。此外，采用敏感性分析檢測Meta 分析結(jié)果的穩(wěn)定性，采用倒漏斗圖（Funnel plot）分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

共檢索到67 篇文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選最后納入14 篇文獻(xiàn)[6-19]，均為中文，合計1 372名患者。其中，試驗組690例，對照組682例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖2；納入研究基本信息詳見表1。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程Fig 2 Process of literature selection

2.2 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果

14 項研究均采用安慰劑隨機(jī)對照試驗，但是只有3 項研究提到按1 ∶1計算機(jī)隨機(jī)分配[6，10，16]，其余均未描述隨機(jī)方法；10 項研究采用多中心平行對照研究[6-10，12-16]；10 項研究采用雙盲[6-10，12-16]，1 項采用單盲[18]，3 項研究未描述是否采用盲法[11，17，19]；8項研究提到了病例的失訪脫落[7，9-13，15，19]，并描述了失訪原因；2項研究進(jìn)行了意向分析[12，14]。14項研究組間均衡性良好，Jadad 評分5分8項，4分2項，3分2項，2分2項。納入研究質(zhì)量評價結(jié)果詳見表2。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

表2 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果Tab 2 Quality evaluation of included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率 8項研究報道了有效率，合計903例患者，試驗組454 例，其中有效345 例，有效率為75.99%；對照組449 例，有效192例，有效率為62.76%[6-13]。各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.19，I2＝30%），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者有效率顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.77，95%CI（1.57，2.00），P＜0.000]。

圖3 兩組患者有效率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of effective rate in 2 groups

2.3.2 BMD 變化值 14 項研究報道了腰椎BMD 變化值[6-19]、13項研究報道了髖骨BMD變化值[6-12，14-19]，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000，I2＝69%；P＝0.002，I2＝61%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖4。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗組患者腰椎BMD 和髖骨BMD 顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝4.51，95%CI（3.62，5.41），P＜0.000；MD＝1.84，95%CI（1.24，2.44），P＜0.000]。

圖4 兩組患者BMD變化的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of BMD changes in 2 groups

2.3.3 骨代謝指標(biāo) 本研究觀察了兩組患者BGP、Ca、ALP、NTX/Cr等骨代謝指標(biāo)，具體Meta分析結(jié)果詳見表3。

表3 骨代謝指標(biāo)的Meta分析結(jié)果Tab 3 Meta-analysis of bone metabolic index

2.4 發(fā)表偏倚分析

以腰椎BMD作倒漏斗圖分析，詳見圖5。結(jié)果，大部分?jǐn)?shù)據(jù)點位于倒漏斗圖的中、上部，但有個別數(shù)據(jù)點散落在下部，不排除發(fā)表的偏倚性存在。

2.5 安全性

所有文獻(xiàn)均對用藥安全性進(jìn)行了描述，常見藥物不良反應(yīng)以消化道不適為主，主要表現(xiàn)為腹痛腹瀉、惡心嘔吐等，未見肝腎功能損害、過敏性休克等不良反應(yīng)。患者均能堅持藥物治療，無中途退出治療的患者。

圖5 腰椎BMD倒漏斗圖分析Fig 5 Inverted funnel plot of lumbar vertebra BMD test

3 討論

本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了在口服常規(guī)鈣制劑的基礎(chǔ)上每日加服利噻膦酸鈉5 mg、10 mg治療絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥的臨床療效。結(jié)果顯示，利噻膦酸鈉的臨床療效、腰椎和髖骨的BMD變化百分?jǐn)?shù)、骨代謝水平（BGP、ALP、Ca、NTX/Cr）顯著優(yōu)于安慰劑（均P＜0.01）。安全性方面，14 篇文獻(xiàn)報道的不良反應(yīng)均以胃腸道不適為主，與安慰劑比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

利噻膦酸鈉為第三代二膦酸鹽，臨床療效較早期的二膦酸鹽強(qiáng)1 000 倍，同時即使在高達(dá)抗吸收劑量的3 000 倍以上時，它對骨的礦化也無明顯影響[20]，通過與骨中的羥磷灰石結(jié)合，減少骨轉(zhuǎn)換，從而產(chǎn)生對骨吸收的抑制作用；在細(xì)胞水平上，其通過抑制存在于骨表面的上骨破細(xì)胞，降低骨吸收的作用，從而達(dá)到對骨的保護(hù)作用，降低骨質(zhì)疏松的進(jìn)程[21]。利噻膦酸鈉對絕經(jīng)后婦女的骨礦物含量有較強(qiáng)的干預(yù)作用，但干預(yù)時間與骨量變化點等問題尚待解決。分析以往的研究發(fā)現(xiàn)，通常使用利噻膦酸鈉12個月以上患者的腰椎BMD均顯著上升，但髖部BMD的變化不完全一致[22]，提示使用利噻膦酸鈉治療骨質(zhì)疏松癥單次用藥療程應(yīng)大于12 個月。文獻(xiàn)報道，利噻膦酸鈉不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于二膦酸鹽阿侖膦酸鈉，后者潰瘍發(fā)生率是前者的3倍，對于不能耐受阿侖膦酸鈉治療的患者，對利噻膦酸鈉卻能很好耐受[23]。

綜上所述，利噻膦酸鈉治療絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥療效較好，可以防止絕經(jīng)后婦女的骨丟失，降低骨轉(zhuǎn)換，改善BMD。由于本研究只檢索了已發(fā)表文獻(xiàn)，可能存在漏檢；且納入研究對研究方法報道不詳盡，特別是國內(nèi)研究，導(dǎo)致偏倚風(fēng)險評估困難。盡管如此，基于當(dāng)前臨床證據(jù)，本次研究結(jié)果仍能給臨床應(yīng)用及研究提供一定參考，期待今后國內(nèi)研究更加注重對研究方法學(xué)的報道，提高研究報道質(zhì)量。

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