血栓通注射劑致不良反應76例文獻分析

周福永，蔡志琴，胡金芝（浙江省臺州醫院，浙江臨海 317000）

血栓通注射劑是以中藥三七中提取的有效活性成分三七總皂苷制成的中藥注射劑，具有擴張血管、改善血液循環、增加腦血流量、降低外周血管阻力、顯著降低心臟后負荷從而降低心肌耗氧量、直接溶解體內瘀血、疏通被阻塞血管、改善血管滲透性等作用，主要用于心腦血管系統、內分泌系統、呼吸系統等多系統疾病，以及外科、骨科、眼科等多科種疾病的治療[1-2]。隨著其臨床應用的增多，不良反應（ADR）報道也逐漸增加，安全性備受關注。本文中，筆者通過對國內公開報道的血栓通注射劑致ADR進行綜合分析，旨在探討其ADR的一般規律及特點，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

通過計算機網絡檢索2000－2013 年中國期刊全文數據庫、維普數據庫、萬方數據庫中收錄的國內期刊發表的血栓通注射劑致ADR的文獻，檢索詞為“血栓通”和“不良反應”。剔除重復報道、資料不全的報道，同時輔以文獻追溯的方法，查閱血栓通注射劑致ADR 的個案報道原始文獻。按照《藥品不良反應報告和監測管理辦法》中的因果關系分析評價標準，將ADR 所涉及的患者性別及年齡，給藥途徑、溶媒及劑量，用藥原因及過敏史，ADR發生時間、累及器官/系統及臨床表現，治療及預后等方面的數據，應用Excel 軟件進行分類、歸納、統計、分析。

2 結果

共收集到血栓通注射劑致ADR相關文獻41篇（其中32篇ADR 報道是發生在2006 年以后），涉及醫藥期刊16 種，共計76例患者。

2.1 患者性別及年齡

76 例發生ADR 患者中，男性48 例，女性28 例，男女構成比為1.71∶1；年齡最小20 歲，最大91歲，60歲以上32例。患者性別及年齡分布詳見表1。

表1 患者性別及年齡分布（例）Tab 1 Distribution of sex and age of patients（case）

2.2 給藥途徑、溶媒及劑量

76例ADR均為靜脈滴注用藥。在溶媒選擇方面，44例為5%葡萄糖注射液，28 例為0.9%氯化鈉注射液，4 例為10%葡萄糖注射液。血栓通注射劑正常劑量為250～500 mg，76 例ADR 中有4 例為超劑量用藥（用藥劑量為0.6 g），其余均在說明書規定范圍內。

2.3 用藥原因及過敏史

76 例ADR 中患者用藥原因依次為缺血性心腦血管疾病26例（占34.21%），腦梗死23例（占30.26%），頭暈、頭痛12例（占15.79%），下肢靜脈血栓12 例（占15.79%），右眼球穿通傷、前房積血2 例（占2.63%），血清陰性脊柱關節病繼發慢性腎小球腎炎1例（占5.26%）。76例ADR中，4例有青霉素過敏史，52 例無食物及藥物過敏史，13 例無藥物過敏史，余7 例過敏史不詳。

2.4 ADR發生時間

76 例ADR 中，發生時間最短為用藥不到1 min[3]，最長為持續用藥第12 天[4]；用藥30 min 內出現ADR 者59 例，占總數的77.63%。ADR發生時間分布詳見表2。

表2 ADR發生時間分布Tab 2 Distribution of occurrence time of ADR

2.5 ADR累及器官/系統及臨床表現

76例ADR臨床表現呈現多樣性，最嚴重的為心跳驟停[5]。累及器官/系統以全身性損害、神經系統損害、呼吸系統損害為主，共122 例次（占80.79%），其他器官/系統損害29 例次（占19.21%）。ADR 累及器官/系統及臨床表現詳見表3（注：由于同一病例ADR 可能涉及多個器官/系統，故ADR 例次數大于總例數）。

表3 ADR累及器官/系統及臨床表現Tab 3 Organs or systems involved in ADR and clinical manifestations

2.6 ADR治療及預后

輕微ADR停藥后即可自愈，必要時輔以對癥治療；出現呼吸困難或過敏性休克等嚴重ADR時，立即停藥，患者取半臥位并予以吸氧，酌情使用糖皮質激素（地塞米松）、抗組胺藥（異丙嗪、苯海拉明、氯苯那敏等）、腎上腺素等治療。結果，76 例ADR經治療后預后均良好，全部治愈或好轉，無后遺癥及死亡病例。

3 討論及建議

3.1 ADR發生特點

從ADR病例與報道時間的關系分析，2006年以后報道有關血栓通注射劑致ADR 的病例相對較多，可能與人們安全用藥意識提高和血栓通注射劑廣泛使用有關。

從患者性別方面分析，76 例ADR 中，男性48 例，女性28例，表明血栓通注射劑致ADR可能在男性中發生率較高，但由于其樣本量小，無統計學意義。從患者年齡分布來看，各個年齡組均有ADR 的發生，≥60 歲以上年齡組發生率較高，可能是由于老年人各臟器功能減退且多合并多種慢性疾病從而發生ADR 的風險增高。故建議給老年患者使用血栓通注射劑時，臨床醫師應根據其疾病情況、用藥史，結合患者各臟器系統的功能情況，嚴格按照適應證個體化給藥[11]。

從ADR 發生時間方面分析，ADR 多在30 min 內發生（59例，占77.63%），提示ADR 的發生以首用即發型和速發型為主，提醒臨床應重點觀察用藥過程中前30 min 內的反應。另外，也有連續用藥第12 天出現ADR 的，可能與機體初次接觸抗原后，抗體產生存在一定潛伏期有關；潛伏期長短受機體狀況、抗原性質及其進入機體的途徑影響[12]。提示臨床應詳細詢問患者用藥史，對已連續多次使用該藥的患者也應密切注意。

3.2 ADR發生機制

血栓通注射劑致ADR 以全身性損害為主，重者可發生過敏性休克、心跳驟停，其ADR發生機制可能是：（1）血栓通注射劑的主要成分是人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1、三七皂苷R1，皂苷本身具有刺激性[13]；（2）血栓通注射劑屬于中藥制劑，成分復雜，在提取、純化、精制過程中難以除盡雜質，并且在制劑過程中添加了助溶劑、穩定劑等可能的過敏原，而這都可能激活皮膚組織的H1受體，從而引起組胺釋放，使皮膚反應性增高[14]；（3）血栓通注射劑還會因存放過程中的光照、溫度、濕度等原因，產生雜質，形成過敏原。

3.3 預防措施建議

為預防血栓通注射劑致ADR 的發生，更好地發揮其治療作用，在使用和生產過程中應注意以下幾點：（1）用藥前應詳細詢問患者有無該藥過敏史或藥物ADR 史，有過敏史及過敏性疾病史者禁用或慎用，并加強老年人群的用藥安全性監測[15]；（2）建議在使用前做皮膚過敏試驗；（3）選擇合適的滴注濃度和速度，滴速盡量緩慢，一般成人40 滴/min 或更慢，不宜過快[16]；（4）應盡量選擇同種藥效的口服制劑；（5）用藥過程中應密切監測患者反應，特別是用藥過程中的前30 min 內的反應，如發現有異常反應時應立即停藥并對癥處理；（6）輸注藥物時，輸液盤內應準備腎上腺素、地塞米松及注射器，以減少往返時間，贏得寶貴的搶救時間，且氧氣應始終保持備用狀態；（7）嚴格控制藥品質量，盡可能去除易致敏的成分，提高注射劑的純度，以避免或減少ADR的發生。

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