血液灌流聯(lián)合機(jī)械通氣救治大劑量氯氮平中毒19例療效分析

葉興文 喻秋平 楊蕙文 李力 羅洋 劉松

氯氮平于20世紀(jì)60年代中期試用于臨床，我國(guó)于20世紀(jì)70年代中期開(kāi)始將氯氮平應(yīng)用于臨床，是國(guó)內(nèi)目前廣泛應(yīng)用的一種新型第2代抗精神病藥。大劑量中毒患者的中樞神經(jīng)、循環(huán)和呼吸系統(tǒng)由于受到抑制，病情危急且沒(méi)有特效解毒劑，目前主要是建立和維持呼吸道通暢，及時(shí)催吐、洗胃和導(dǎo)瀉，并給予對(duì)癥支持療法，治療時(shí)間較長(zhǎng)，并發(fā)癥較多，死亡率較高。回顧性分析本院ICU科在2010年7月-2014年4月收治的19例大劑量氯氮平中毒患者，應(yīng)用樹(shù)脂吸附血液灌流聯(lián)合機(jī)械通氣治療。經(jīng)回顧性對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)血液灌流聯(lián)合機(jī)械通氣治療大劑量氯氮平中毒療效顯著，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本院ICU科在2010年7月-2014年4月收治的39例大劑量氯氮平中毒患者，所有患者均為自殺或精神病服藥過(guò)量。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年 齡 15~81歲；（2）APACHEⅡ 評(píng) 分 >15分；（3） 患者是否行血液灌流，愿意簽署知情同意書(shū)；（4）口服藥物中毒；（5）臨床表現(xiàn)：昏迷、低血壓、低氧血癥、呼吸抑制或呼吸衰竭等；（6）血液毒物檢測(cè)結(jié)果確診。其中男17例，女22例；年齡15~81歲，平均（38.41±12.23）歲。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為血液灌流組19例和常規(guī)治療組20例，兩組患者的性別、年齡、服藥量及臨床表現(xiàn)等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 機(jī)械通氣使用指征 （1）意識(shí)障礙；（2）呼吸頻率>35~40次/min或<6~8次/min、呼吸節(jié)律異常或自主呼吸微弱或消失；（3）PaO2<50 mm Hg，尤其是吸氧后仍<50 mm Hg；（4）PaCO2進(jìn)行性升高，pH進(jìn)行性下降；（5）呼吸衰竭經(jīng)常規(guī)治療后效果不佳，有病情惡化趨勢(shì)。

1.3 血液凈化治療指征 （1）攝入藥量已達(dá)致死量，且估計(jì)已被吸收；（2）中毒癥狀嚴(yán)重，中樞抑制癥狀逐漸加深；（3）伴有嚴(yán)重水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂；（4）心、腎衰竭[1]。

1.4 治療方法

1.4.1 常規(guī)治療組 常規(guī)治療組以機(jī)械通氣和對(duì)癥支持治療為主，包括反復(fù)洗胃、灌腸、導(dǎo)瀉、氣管插管、機(jī)械通氣、維持水電解質(zhì)平衡、強(qiáng)心利尿、臟器保護(hù)和預(yù)防感染等對(duì)癥支持治療。低血壓者擴(kuò)容，必要時(shí)予多巴胺等藥物升壓；機(jī)械通氣選用模式如IPPV、A/C、SIMV、B-iPAP 等，VT 5~15 mL/kg，f 10~20次/min，通氣量6~10 L/min，F(xiàn)IO221%~60%，壓力支持（PS）5~20 cm H2O，呼氣末正壓（PEEP）初始3~5 cm H2O，根據(jù)情況每60 min增加2~5 cm H2O（0.196~0.49 kPa），直至獲得最佳PEEP，血氧飽和度>90%或動(dòng)脈血氧分壓>60 mm Hg（8.0 kPa），維持氣道平臺(tái)壓<30 cm H2O。

1.4.2 血液灌流組 血液灌流組在常規(guī)治療組的基礎(chǔ)上加用樹(shù)脂吸附血液灌流。除上述常規(guī)治療外，于入院6 h內(nèi)行床邊血液灌流。采用德國(guó)貝朗公司生產(chǎn)的Diapact CRRT機(jī)器進(jìn)行血液灌流治療，應(yīng)用珠海健帆生物科技有限公司生產(chǎn)的HA230中毒專用一次性樹(shù)脂血液灌流器。常規(guī)腹股溝區(qū)消毒鋪無(wú)菌洞巾，穿刺股靜脈，植入11.5 F雙腔血液透析導(dǎo)管，分別連接接好動(dòng)靜脈管路和灌流器，建立血液通路[2]。采用低分子肝素抗凝，首劑為60~80 IU/kg，在治療前20~30 min靜脈注射，無(wú)需追加劑量。泵速為150~200 mL/min。灌流時(shí)間2~2.5 h，依據(jù)病情及血液毒物檢測(cè)結(jié)果于第24、48 h再行血液灌流治療。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察血液灌流治療前后檢測(cè)血液藥物濃度的變化，記錄兩組患者昏迷持續(xù)時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、升壓藥使用時(shí)間、住院時(shí)間和病死率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 11.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血液灌流治療前后血液藥物濃度變化的比較 與血液灌流前比較，血液灌流后的血漿氯氮平濃度、血漿N-去甲基氯氮平濃度均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且與血液灌流次數(shù)相關(guān)，血液灌流次數(shù)越多血漿氯氮平、N-去甲基氯氮平濃度下降越快，見(jiàn)表1。

2.2 兩組恢復(fù)清醒時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、升壓藥使用時(shí)間、住院時(shí)間及病死情況的比較 血液灌流組的恢復(fù)清醒時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、升壓藥使用時(shí)間及住院時(shí)間均明顯短于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而常規(guī)治療組死亡1例，于入院第4天內(nèi)死于嚴(yán)重肺水腫；血液灌流組無(wú)死亡病例，兩組病死率無(wú)明顯差異（P>0.05），見(jiàn)表2。

表1 血液灌流治療前后血液藥物濃度變化的比較（±s） ng/mL

表1 血液灌流治療前后血液藥物濃度變化的比較（±s） ng/mL

血漿N-去甲基氯氮平濃度次數(shù) 血漿氯氮平濃度治療前 治療后 治療前 治療后血液灌流組第1次（n=8） 3361.37±1198 2169.60±1041 3269.28±1267 2159.30±1106血液灌流組第2次（n=6） 2037.16±1142 1193.80±987 2364.21±1021 1169.10±992血液灌流組第3次（n=5） 1498.32±895 698.20±365 1325.16±941 701.60±346

表2 兩組恢復(fù)清醒時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、升壓藥使用時(shí)間、住院時(shí)間及病死情況的比較

3 討論

氯氮平系二苯二氮雜卓類新型抗精神病藥，選擇性D4亞型受體拮抗藥，還阻斷內(nèi)5-羥色胺（5-HT2A）受體和多巴胺（DA）受體，而無(wú)錐體外系反應(yīng)[3]。其化學(xué)名稱為：8-氯-11-（4-甲基-1-哌嗪基）-5H-二苯并[b，e]二氮雜卓[1，4]。治療劑量的氯氮平不良反應(yīng)主要表現(xiàn)有：（1）頭暈、無(wú)力、嗜睡、多汗、流涎、惡心、嘔吐、口干、便秘、體位性低血壓、心動(dòng)過(guò)速；（2）常見(jiàn)食欲增加和體重增加；（3）可引起心電圖異常改變及腦電圖改變或癲癇發(fā)作；（4）可引起血糖升高；（5）嚴(yán)重不良反應(yīng)為粒細(xì)胞缺乏癥及繼發(fā)性感染。

本研究中主要討論氯氮平重度中毒，常規(guī)組病死率5%，灌流組病死率0。常規(guī)治療應(yīng)反復(fù)洗胃、灌腸、導(dǎo)瀉24 h。一般認(rèn)為，吞服毒物約6 h后，毒物已經(jīng)進(jìn)入小腸。早期消化道反復(fù)清洗、導(dǎo)瀉，可以不斷地將胃皺襞中殘留及血中新彌散至胃內(nèi)的毒物以及腸肝循環(huán)的毒物最大限度地清除[4]。有報(bào)道稱，氯氮平中毒主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)、循環(huán)和呼吸系統(tǒng)的抑制，中毒的死亡率為12%，中毒癥狀：包括譫妄、昏迷、心動(dòng)過(guò)速、低血壓、呼吸抑制或衰竭、唾液分泌過(guò)多，也有發(fā)生癲癇的報(bào)道等[5]。氯氮平為非水溶性有機(jī)化合物，分子量為326.83，蛋白結(jié)合率高達(dá)92%~95%，體內(nèi)分布容量大，Vd為5~7 L/kg[6]。因此有的患者雖經(jīng)徹底洗胃，病情仍會(huì)繼續(xù)惡化，這與脂肪組織內(nèi)毒物持續(xù)釋放入血有關(guān)[7]。血液灌流吸附是一種新的血液凈化技術(shù)，通過(guò)體外循環(huán)技術(shù)將患者的血液經(jīng)過(guò)管道引向灌流器，血液經(jīng)過(guò)灌流器時(shí)受到吸附劑或其他生物材料（活性炭或離子交換樹(shù)脂）的作用而得到凈化或生化處理，凈化后血液再經(jīng)管道返回患者體內(nèi)[8]。血液灌流能直接清除血液中的毒物，降低血液和組織的毒物濃度，防止體內(nèi)主要器官對(duì)毒物的繼續(xù)攝取，并可使毒物在體內(nèi)重新分布，血液灌流對(duì)氯氮平的排除率為30.98%[9]。過(guò)去多采用活性炭灌流器，吸附選擇性弱，且發(fā)生發(fā)熱及血小板減少等并發(fā)癥的幾率較大。本研究所用HA230型樹(shù)脂灌流器應(yīng)用的吸附劑是中性大孔吸附樹(shù)脂，是苯乙烯/二依稀苯聚合物，主要通過(guò)分子間的范德華力的作用，對(duì)于疏水、親脂基團(tuán)或帶有苯環(huán)等環(huán)狀結(jié)構(gòu)的物質(zhì)具有極強(qiáng)的吸附能力。容器材質(zhì)為聚碳酸酯及其他無(wú)毒材料，主要有以下幾方面優(yōu)點(diǎn)：（1）吸附容量大（吸附比表面積為1056 m2/g）；（2）吸附速度快；（3）生物相容性好；（4）相對(duì)特異的吸附性能；（5）無(wú)熱源。最突出的特點(diǎn)是吸附特異性強(qiáng)，對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)合緊密的毒物或脂溶性高的毒物有較強(qiáng)的吸附力，故特別適用于氯氮平中毒的救治。如果氯氮平中毒合并低血壓也不要延誤灌流，而應(yīng)在灌流前灌流中補(bǔ)液，必要時(shí)使用血管活性藥物維持血壓，繼續(xù)行血液灌流治療[10]。

血液灌流組治療中未發(fā)生血尿、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、血小板減少、出血、栓塞等情況。氯氮平口服吸收后達(dá)峰時(shí)間個(gè)體差異較大，快者小于1.5 h，慢者約3~ 6 h，半衰期為9 h（3.6~14.3 h），而去甲氯氮平血藥濃度高于氯氮平血藥濃度，可能與去甲氯氮平的代謝異常有關(guān)[11]。去甲氯氮平是氯氮平的活性代謝產(chǎn)物，較氯氮平更穩(wěn)定，對(duì)造血細(xì)胞毒性更大[12]。血漿氯氮平、N-去甲基氯氮平有效治療濃度為300~800 ng/mL，中毒>1000 ng/mL。血液灌流組中血漿氯氮平、N-去甲基氯氮平治療后濃度均明顯下降，且與血液灌流次數(shù)相關(guān)，血液灌流次數(shù)越多血漿氯氮平、N-去甲基氯氮平濃度下降越快。研究認(rèn)為，中毒后6 h內(nèi)選擇血液灌流治療療效最佳；血液灌流能直接清除脂溶性或水溶性物質(zhì)，以及易與蛋白結(jié)合的物質(zhì)，血液灌流2 h吸附劑表面接近飽和，血漿清除率降低，有些中毒量大的患者，需要多次血液灌流[13]。然而由于毒物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)重新分布，24 h后仍是昏迷者應(yīng)積極行多次血液灌流。同時(shí)積極有效的呼吸支持在重度氯氮平中毒的救治中亦至關(guān)重要，不僅能為緩解缺氧，為搶救贏得時(shí)間，且特別有利于肺水腫的治療。氯氮平部分激動(dòng)毒簟堿M4受體，增加唾液分泌。覺(jué)醒時(shí)吞咽功能正常，昏迷狀態(tài)下，唾液蓄積口腔流出口角則流涎，流入氣管則嗆咳或引起氣道不暢[14]，引起缺氧、呼吸困難、墜入性肺炎。常規(guī)組機(jī)械通氣采用容量控制/輔助模式，目的是緩解缺氧和/或二氧化碳潴留，單純?nèi)萘靠刂?輔助模式下氣道及肺泡內(nèi)壓力不穩(wěn)定，不能有效地減少肺泡滲出而控制肺水腫，灌流組采用SIMV模式，SIMV模式是自主呼吸頻率和潮氣量由患者控制，間隔一定的時(shí)間（可調(diào)）進(jìn)行同步IPPV。同時(shí)給予呼氣末正壓（PEEP）及壓力支持（PS）使肺泡內(nèi)壓增加，促進(jìn)水分由肺泡區(qū)向間質(zhì)區(qū)移動(dòng)，促進(jìn)肺泡液和間質(zhì)液回流入血管內(nèi)。減少氣壓傷及人機(jī)拮抗的發(fā)生，故SIMV模式較適用于氯氮平中毒致嚴(yán)重肺水腫發(fā)生患者的治療。

綜上所述，血液灌流對(duì)于急性中毒的治療，能顯著提高救治成功率，降低死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率，尤其對(duì)無(wú)特效解毒藥物的毒物中毒[15]。氯氮平中毒后應(yīng)做到“三早一防”：（1）早期洗胃、灌腸、導(dǎo)瀉，及時(shí)清除胃腸內(nèi)未被吸收、溶解的藥物；（2）早期并多次血液灌流：通過(guò)樹(shù)脂吸附，將已吸收入血的藥物徹底清除出體出內(nèi)；（3）早期機(jī)械通氣：氯氮平中毒患者易并發(fā)急性肺水腫、呼吸衰竭，早期機(jī)械通氣維持生命體征穩(wěn)定非常重要；（4）預(yù)防自殺的再次發(fā)生：氯氮平中毒在積極救治的后期，待患者意識(shí)清楚后，監(jiān)測(cè)氯氮平藥物濃度，使其在有效的作用范圍內(nèi)，并重視患者心理疏導(dǎo)，防止自殺的再次發(fā)生，因?yàn)榇祟惢颊叨酁橛凶詺A向的患者。因此血液灌流聯(lián)合機(jī)械通氣治療大劑量氯氮平中毒，能顯著提高患者的救治成功率，值得臨床推廣。

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