放射性粒子植入聯合恩度治療原發性肝癌的臨床觀察

朱瑩張麗娟

放射性粒子植入聯合恩度治療原發性肝癌的臨床觀察

朱瑩①張麗娟①

目的：探討放射性粒子植入聯合恩度治療原發性肝癌的臨床療效。方法：60例原發性肝癌病例，均行放射性粒子植入治療，其中30例患者術后加用恩度（重組人血管內皮抑素），作為恩度組，另30例患者術后常規對癥支持治療，作為正常對照組。隨訪2個月，檢測血清血管內皮生長因子（VEGF）濃度，比較兩組患者臨床緩解率及VEGF水平變化。結果：恩度組臨床緩解率高，VEGF濃度明顯降低，與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。結論：放射性粒子植入聯合恩度是治療原發性肝癌的有效方法，可以提高療效。

碘放射性同位素； 恩度； 原發性肝癌

肝癌的治療方法很多，如外科切除、各種微創介入手段：經皮肝動脈灌注化療栓塞（TACE）、放射性粒子植入、各種理化消融如射頻、微波、氬氦刀、無水酒精注射及各種靶向藥物等。本院采用放射性粒子植入聯合恩度治療原發性肝癌患者，取得了較好的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2009年2月-2013年1月本院收治的不宜或不接受手術的原發性肝癌患者共60例，均行放射性粒子植入術治療，其中30例患者術后加用恩度（中國煙臺麥得津生物工程股份有限公司生產），作為恩度組，另30例患者術后常規對癥支持治療，作為對照組。所有病例均經增強CT、MRI、甲胎蛋白或活檢組織病理學確診，且接受放射性粒子植入術前均經過至少1次TACE治療；KPS評分均超過60分；肝功能Child-pugh分級：A級36例，B 級24例，預期生存期超過3個月，自愿接受治療。恩度組男21例，女9例，年齡31～66歲，平均（46.2±4.6）歲，腫瘤直徑3～11 cm，平均（4.2±2.4）cm；對照組男19例，女11例，年齡33～70歲，平均（49.1±4.8）歲，腫瘤直徑4～10 cm，平均（4.5±2.9）cm。兩組患者的年齡、性別、腫瘤直徑方面比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 儀器設備 18 G專用粒子植入針，探針，防護設備及GE Light Speed QX/iCT穿刺定位系統。放射性粒子（125I）由上海欣科醫藥有限公司生產，籽源長度（4.5±0.5）mm，外徑為（0.8±0.05）mm，半衰期60.1 d，放射性活度78.44 mci。

1.3 治療方法 放射性粒子植入前常規檢查血常規、生化、心電圖、凝血四項及D-二聚體、血清血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）濃度等，行上腹部CT平掃及增強，將圖片輸入三維治療計劃系統（TPS），制定125I粒子植入治療計劃；常規消毒，鋪無菌巾，局部浸潤麻醉，囑患者屏氣，CT引導下進針至靶點，掃描確認，依次植入若干支植入針，再次掃描確認，邊退針邊間隔1 cm植入放射性粒子，然后掃描驗證。術后常規保肝、鎮痛等對癥治療，恩度組將血管內皮抑素注射液（恩度）15 mg加入0.9%生理鹽水500 mL中，緩慢靜脈滴注3～4 h，1次/d，連續給藥14 d。所有患者術前、術后7、14、30、60 d抽血檢測VEGF。比較兩組患者的近期緩解率及VEGF水平變化。

1.4 療效判定標準 主要依據影像學檢查，在放射性粒子植入前及植入后2個月，行上腹部增強CT檢查；測量放射性粒子125I植入前后腫瘤體積大小的變化。按照RECIST標準評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、疾病進展（PD）。

1.5 統計學處理 采用SPSS 16.0統計學軟件對數據進行處理，計量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。臨床緩解率=（CR+PR+SD）/總例數×100%。

2 結果

2.1 兩組療效比較 恩度組臨床緩解率為80.0%，對照組為53.3%；兩組臨床緩解率比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床緩解率的比較

2.2 兩組VEGF濃度比較 與對照組比較，恩度組術后血中VEGF濃度明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血中VEGF濃度的比較（±s） pg/mL

表2 兩組血中VEGF濃度的比較（±s） pg/mL

*與對照組比較，P＜0.05

組別 術前 術后7 d 術后14 d 術后30 d 術后60 d恩度組（n=30） 352.6±115.7 231.8±94.2* 157.3±74.2* 124.5±50.3* 105.6±38.7*對照組（n=30） 346.1±125.3 253.4±89.7 209.5±72.2 196.2±70.5 178.5±47.5

3 討論

原發性肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，惡性程度高，早期臨床癥狀不明顯，多數患者就診時已屬中晚期，外科手術切除率低，預后差。放射性粒子植入是肝癌的一種姑息性微創治療手段，在臨床應用已廣，125I粒子組織間植入內放射治療原發性肝癌創傷小，靶區劑量分布均勻，對周圍正常組織損傷小，能夠提高病變的局部控制率和患者的生存率，有效改善患者的生活質量，在腫瘤治療中具有重要地位[1]。125I粒子治療的直接作用是r射線使腫瘤細胞核DNA雙鏈斷裂，單鏈斷裂，造成腫瘤細胞不可修復性的損傷；間接作用：射線使水分子電離，產生自由基（H，OH），自由基與生物大分子相互作用，再作用于DNA鏈，引起DNA損傷[2]。近年來，國內對125I粒子組織間植入內放射技術應用于肝癌的治療進行了大量探索，且安全性和有效性已經得到認可。于淼等[3]對34例肝細胞癌患者行肝動脈栓塞化療術聯合125I粒子組織間植入序貫治療，腫瘤縮小的反應率為97.1%，近期療效顯著。曹貴文等[4]對32例膽管細胞癌患者行經皮穿刺膽管引流金屬內支架植入聯合125I粒子組織間植入治療，術后6、12、36個月生存率分別為90.6%、74.3%、40.0%，說明125I粒子治療膽管細胞癌有效。羅劍鈞等[5]對50例門靜脈主干癌栓的肝細胞癌患者行腔內植入125I粒子條及支架聯合肝動脈栓塞化療治療肝癌合并門脈主干癌栓，術后平均生存時間、中位生存時間、支架平均通暢期時間、中位通暢時間及術后累積通暢率均優于單純門靜脈支架植入者，表明125I粒子治療門靜脈癌栓有較好的療效。研究表明，125I粒子植入治療原發性肝癌能有效控制病灶，安全且創傷小，恢復快[6-7]。125I粒子治療術后腫瘤細胞出現DNA損傷，腫瘤組織壞死，局部病灶得以控制，但腫瘤復發一直是臨床醫生的難題，這與腫瘤有較強的誘導血管再生的能力、促進血管生成因子的產生如血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor VEGF）等相關。恩度是我國煙臺麥得津生物工程股份有限公司開發的新型重組人血管內皮抑素，上市后最開始用于聯合化療治療晚期非小細胞肺癌，療效確切，明顯提高了晚期非小細胞肺癌的有效率及中位腫瘤進展時間，且安全性好[8]。

近幾年來，國內開始嘗試聯合恩度用于治療原發性肝癌，研究表明，聯合恩度能有效抑制肝癌治療后缺血缺氧引起的血管內皮生長因子水平的升高，抑制腫瘤血管生成，降低腫瘤的復發和轉移，明顯改善肝癌患者近期緩解率，減少腫瘤血供，提高了肝癌的療效[9-10]。恩度（endostatin）血管內皮抑素注射液被視為抗腫瘤血管治療中最具前途的方法之一，它主要作用于血管內皮生成因子的受體，阻止血管內皮生成因子與內皮細胞結合，阻斷血管內皮生成因子的作用途徑，下調患者體內的促血管生成因子，上調體內的血管生成抑制因子，通過改變血管生成因子的平衡，發揮抗血管生成作用[11-12]。恩度作為目前作用最強、實驗效果最好的腫瘤血管生成抑制劑，能特異地抑制血管內皮細胞的增殖和遷移，誘導腫瘤細胞凋亡，抗血管生成，阻止腫瘤細胞生長，且通過調節腫瘤細胞表面VEGF表達和蛋白水解酶活性，多靶點發揮抗血管生成作用。

本研究顯示放射性粒子植入聯合恩度治療原發性肝癌能顯著改善患者的近期緩解率，減少腫瘤血供，是一種安全有效的治療方案，值得在臨床中推廣和進一步研究。

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[4]曹貴文，崔新江，寧厚法，等.125I放射性粒子永久性植入術用于32例高位膽管癌效果觀察[J].山東醫藥，2011，50（31）：92-93.

[5]羅劍鈞，顏志平，王建華，等.腔內植入125I粒子條及支架聯合經動脈化療栓塞治療原發性肝癌合并門脈主干癌栓的療效[J].中華腫瘤雜志，2011，33（7）：535-539.

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The Value of125I Radioactive Seeds Implantation Combined with Endostar for Primary Hepatic Carcinoma/

ZHU Ying，ZHANG Li-juan.//Medical Innovation of China，2014，11（08）：001-003

Objective：To investigate the therapeutic effect of125I radioactive seeds implantation combined with Endostar in the treatment of primary hepatic carcinoma.Method：60 primary hepatic carcinoma cases who were accepted radioactive seeds implantation were divided into two groups， one group （30 cases） with Endostar after the implanation， the other group （30 cases） without Endostar. With two months follow-up， the clinical remission and the concentration of vascular endothelial growth factor （VEGF） in serum were observed. Moreover， the clinical remission rate and the variation of VEGF were compared between the two groups.Result：The clinical remission rate of the Endostars group was higher than that of the normal control group. The VEGF concentration of the Endostars group was lower than that of the normal control group，the differences were statistically significant （P＜0.05）.Conclusion：The125I radioactive seeds implantation combined with Endostar is an effective method in the treatment of primary hepatic cancer， which can improve curative effect.

Iodine radioisotopes； Endostar； Primary hepatic carcinoma

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.08.001

2013-09-17） （本文編輯：蔡元元）

①鄭州大學附屬鄭州中心醫院 河南 鄭州 450007

朱瑩

First-author’s address：The Affiliated Zhengzhou Central Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450007，China