乙肝病毒耐藥導致慢性重型肝炎的抗病毒治療臨床療效分析

丁崗強康誼劉俊平曾艷麗侯環榮魏君鋒尚佳

乙肝病毒耐藥導致慢性重型肝炎的抗病毒治療臨床療效分析

丁崗強①康誼①劉俊平①曾艷麗①侯環榮①魏君鋒①尚佳①

目的：分析乙肝病毒耐藥導致慢性重型肝炎的抗病毒治療臨床療效。方法：選取本院2009年12 月-2012年12月收治的73例于院外口服核苷類似物進行抗乙肝病毒治療后出現慢性重型肝炎的患者為研究對象，按照入院順序分為對照組38例和觀察組35例。對照組給予常規的保肝、減黃、營養支持等對癥治療，觀察組在對照組的基礎上繼續給予核苷類似物恩替卡韋治療。比較兩組治療后死亡率、HBV-DNA陰轉率及兩組患者治療前后谷丙轉氨酶（ALT）、血清總膽紅素（T-BILI）、白蛋白（ALB）、凝血酶原活動度（PTA）等肝功能指標變化。結果：治療24周后，觀察組死亡率2.86%，明顯低于對照組的18.42%（χ2=4.523，P=0.036），HBV-DNA陰轉率88.57%，明顯高于對照組的39.47%（χ2=16.408，P=0.000）。兩組患者治療前ALT、ALB、TBIL、PTA比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。經過治療后，對照組患者的ALT、TBIL均明顯高于觀察組，而ALB、PTA均明顯低于觀察組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。結論：對于乙肝病毒耐藥導致慢性重型肝炎的患者，抗病毒藥物可以降低患者死亡率、提高患者HBV-DNA陰轉率，促進肝臟生化功能提高，值得臨床上推廣應用。

乙肝病毒耐藥； 慢性重型肝炎； 抗病毒治療； 臨床療效

慢性乙型肝炎病毒（HBV）不斷復制是導致乙型肝炎病情遷延、進展的首要因素，而使用核苷類似物抗病毒治療是乙型肝炎患者最重要、最有效的治療措施，但是文獻[1-3]報道，HBV容易產生耐藥突變，加快了疾病的發展，因此，臨床上對于抗病毒藥物的使用一直存有爭議。本文選取73例于院外口服核苷類似物進行抗乙肝病毒治療后出現慢性重型肝炎的患者為研究對象，分析乙肝病毒耐藥導致慢性重型肝炎的抗病毒治療臨床療效，從而為臨床用藥提供依據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2009年12月-2012年12月收治的73例于院外口服核苷類似物進行抗乙肝病毒治療后出現慢性重型肝炎的患者作為研究對象，按照入院順序將其分為對照組38例和觀察組35例，診斷均符合2010年12月中華醫學會肝病學分會中華醫學會感染病分會聯合修訂的慢性乙型肝炎防治指南的診斷標準[4]。納入標準：（1）符合診斷標準；（2）院外口服核苷類似物的服藥時間大于1年；（3）所有患者均知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：（1）曾使用人工肝、血漿置換、激素等治療方法的患者；（2）合并心、肝、腎、腦、造血系統等嚴重疾病者；（3）合并其他甲型、丙型等肝炎者、藥物性肝病、自身免疫性肝病等；（4）近6個月內應用干擾素或胸腺肽等免疫調節劑治療的患者。對照組38例患者中，男22例，女16例；年齡33～59歲，平均（42.5±6.8）歲；乙型肝炎病程2～11年，平均（4.7±1.3）年。觀察組35例患者中，男19例，女16例；年齡31～57歲，平均（43.1±6.7）；乙型肝炎病程3～9年，平均（4.6±1.5）年。兩組患者的性別構成比、年齡、病程等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 對照組給予常規保肝、利膽、退黃治療，并且給予營養支持，不加用其他核苷類口服抗病毒藥；觀察組在對照組的基礎上繼續給予核苷類似物恩替卡韋分散片（生產廠家：正大天晴藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20100019）進行治療，口服，0.5 mg/d；兩組均連續治療24周。療程結束時，比較兩組治療后死亡率、HBV-DNA陰轉率及兩組患者治療前后谷丙轉氨酶（alanine transaminase，ALT）、血清總膽紅素（serum total bilirubin，T-BILI）、白蛋白（albumin，ALB）等肝功能指標變化以及凝血酶原活動度（prothrombin activity，PTA）。

1.3 統計學處理 采用SPSS 17.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組死亡率和HBV-DNA陰轉率比較 治療24周后，對照組出現7例死亡，其中3例因肝衰竭死亡，2例因肝腹水死亡，2例因合并消化道出血死亡，死亡率為18.42%；觀察組有1例患者病情加重，出現肝衰竭死亡，死亡率為2.86%，兩組患者死亡率比較差異有統計學意義（χ2=4.523，P=0.036）。對照組HBV-DNA陰轉15例，陰轉率為39.47%；觀察組HBV-DNA陰轉31例，陰轉率為88.57%；對照組HBV-DNA陰轉率明顯低于觀察組，差異有統計學意義（χ2=16.408，P=0.000）。

2.2 兩組治療前后肝功能變化的比較 兩組患者治療前ALT、ALB、TBIL、PTA比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。經過治療后，對照組患者的ALT、TBIL均明顯高于觀察組，而ALB、PTA均明顯低于觀察組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后肝功能變化的比較（±s）

表1 兩組治療前后肝功能變化的比較（±s）

組別 時間 ALT（U/L） TBIL（μmol/L） ALB（g/L） PTA（%）對照組（n=38） 治療前 492.1±40.8 387.9±25.4 26.5±0.7 34.0±7.3觀察組（n=35） 治療前 489.7±37.1 391.0±27.9 26.8±0.9 34.1±6.8 t1值 - 0.341 1.046 0.015 0.456 P1值 - 0.672 0.238 0.932 0.519對照組（n=31） 治療后 458.2±51.7 343.5±28.2 29.7±0.8 39.0±5.3觀察組（n=34） 治療后 376.4±43.2 259.8±26.7 41.5±1.1 54.3±7.2 t2值 - 25.3 39.6 15.2 16.9 P2值 - 0 0 0 0

3 討論

HBV感染是臨床上的常見病和多發病，統計結果顯示，世界范圍內超過3億人已經感染HBV，而我國HBV感染率達57%，并且由于HBV的持續存在和高病毒載量，肝炎不斷進展，導致肝衰竭、肝硬化和原發性肝細胞癌等發生，嚴重威脅者患者的生命安全[5-6]。抗病毒治療可延緩組織疾病進展，減少和防止肝硬化、肝細胞癌及并發癥的發生[7-8]，目前抗HBV的藥物包括兩大類，即干擾素和核苷類似物，而核苷（酸）類似物由于使用方便、吸收好、副作用等特點成為臨床上常用的抗乙型肝炎病毒藥物。但是在乙型肝炎的常規治療中，因為療程長、患者的耐受性逐漸降低，會對核苷（酸）類似物產生耐藥性，使得HBV產生耐藥性突變，病毒大量復制，誘發肝臟嚴重損害，出現慢性重型病毒性肝炎，加重疾病的發展，使得臨床上對于出現耐藥性導致的慢性重型肝炎是否繼續接受抗病毒治療一直存有爭議[2]。

本研究資料結果顯示，觀察組死亡率2.86%，明顯低于對照組的18.42%，HBV-DNA陰轉率88.57%，明顯高于對照組的39.47%，差異均有統計學意義（P＜0.05），表明對于出現乙肝病毒耐藥導致慢性重型肝炎的患者，在常規治療基礎上繼續使用核苷類似物可以降低患者死亡率、提高患者HBV-DNA陰轉率，考慮可能是由于在慢性重型肝炎階段，抗病毒藥物使病毒無法再組裝新的病毒個體，從源頭上阻止了乙肝病毒的進一步侵襲，終止了病毒在患者肝內的循環感染有關。另外，在肝功能損傷程度的評價指標中，PTA和血清膽紅素是評價重型肝炎的重要指標，本研究中兩組患者治療前ALT、ALB、TBIL、PTA比較差異均無統計學意義（P＞0.05），治療后對照組患者的ALT、TBIL均明顯高于觀察組，而ALB、PTA均明顯低于觀察組，差異均有統計學意義（P＜0.05），說明繼續使用核苷類似物可有效地促進慢性乙型肝炎患者肝臟生化功能提高，并改善其肝組織。文獻[9-10]報道，單獨使用恩替卡韋，隨著患者服用該藥物的時間越來越長，體內病毒的耐藥變異將逐漸增加，而聯合應用核苷類似物藥物，患者交叉耐藥不明顯，具體原因有待進一步研究。

綜上所述，對于乙肝病毒耐藥導致慢性重型肝炎的患者，抗病毒藥物可以降低患者死亡率、提高患者HBV-DNA陰轉率，促進肝臟生化功能提高，值得臨床上推廣應用。

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Clinical Analysis of Antiviral Therapy for Chronic Severe Hepatitis Triggered by Drug-fast Hepatitis B Virus/

DING Gang-qiang，KANG Yi，LIU J un-ping，et al.//Medical Innovation of China，2014，11（08）：006-008

Objective：To analyze the clinical effect of antiviral therapy for chronic severe hepatitis triggered by drug-fast hepatitis B virus.Method：73 patients who degenerated into chronic severe hepatitis after the treatment of oral nucleoside analogs in our hospital from December 2009 to December 2012 were selected，and they were divided into the control group for 38 cases and the observation group for 35 cases.The control group was given symptomatic treatment such as routine liver protection，anti choleplania and nutritional support，etc，the observation group was given nucleoside analogues entecavir on the basis of the control group.The mortality rate，HBV-DNA negative conversion rate were compared between the two groups；At the same time，the serum liver function indexes of alanine aminotransferase （ALT），total bilirubin （T-BILI），albumin（ALB） and prothrombin activity （PTA） were also detected and contrastive analyzed.Result：After 24 weeks’ treatment，the mortality rate of observation group was 2.86%，it was significantly lower than 18.42% of the control group（χ2=4.523，P=0.036），the negative rate of HBV-DNA was 88.57%，it was higher than 39.47% of the control group（χ2=16.408，P=0.000）.In addition，there was no significant difference in serum ALT，ALB，TBIL and PTA levels between the two groups before treatment（P＞0.05）；After treatment，the ALT，TBIL in the control group were significantly higher than those in the observation group，while ALB，PTA were significantly lower than those in the observation group （P＜0.05）.Conclusion：For the hepatitis B virus resistance leading to chronic severe hepatitis patients，antiviral drugs can reduce the mortality of patients，improve patient HBV-DNA negative conversion rate，improve the liver function tests，worthy of clinical application.

Drug-fast hepatitis B virus； Chronic severe hepatitis； Antiviral therapy； Clinical effect

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.08.003

2013-12-23） （本文編輯：歐麗）

①河南省人民醫院 河南 鄭州 450003

尚佳

First-author’s address：The People’s Hospital of Henan，Zhengzhou 450003，China