昂丹司瓊聯合地西泮防治順鉑化療所致惡心嘔吐的臨床觀察

李永亮鄭紅梅劉伯軒毛振衛

昂丹司瓊聯合地西泮防治順鉑化療所致惡心嘔吐的臨床觀察

李永亮①鄭紅梅②劉伯軒①毛振衛①

目的：評價昂丹司瓊聯合地西泮防治順鉑化療所致惡心、嘔吐的療效。方法：將81例患者隨機分為A、B兩組，A組化療前應用昂丹司瓊8 mg，2次/d，靜脈注射，地西泮 10 mg，1次/d，靜脈注射；B 組化療前單用昂丹司瓊8 mg 靜脈注射，2次/d，對兩組藥物的療效進行比較。結果：兩組藥物控制延遲性嘔吐的有效率比較差異有統計學意義（P＜0.05），在控制延遲性惡心、嘔吐方面，昂丹司瓊聯合地西泮優于單用昂丹司瓊。結論：昂丹司瓊聯合地西泮可作為預防化療所致惡心、嘔吐的常規方案。

昂丹司瓊； 地西泮； 順鉑； 化療； 嘔吐

化療是目前治療惡性腫瘤的主要手段之一，對不能手術的晚期惡性腫瘤其地位更為重要。但是化療所誘發的惡心、嘔吐反應（chemotherapy-induced nausea and vomiting， CINV）十分常見，75%以上的化療患者均會不同程度出現[1]。嚴重惡心嘔吐會導致水電解質失衡、營養缺乏等，讓患者對化療產生強烈的恐懼心理。目前相關指南將5-HT3受體拮抗劑聯合地塞米松作為預防化療誘發惡心、嘔吐的常用藥物[2]。5-HT3受體拮抗劑對預防急性CINV效果較好，但對遲發型CINV效果較差；大劑量、長時間的地塞米松可能會誘發機體抗腫瘤免疫抑制、消化道黏膜損傷等不良反應。NK1受體拮抗劑及新一代5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊等對延遲性CINV的效果較好，但價格相對較昂貴。因此都不是十分理想。筆者嘗試用國產昂丹司瓊（Ondansetron， Ond）聯合地西泮（Diazepam，DZP）對CINV進行預防，取得一定效果。在此對2013年1-6月在本院治療的81例接受含順鉑方案化療的患者預防CINV的療效及不良反應進行比較，結果總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1-6月由本院收治，均經病理學確診為惡性腫瘤的患者81例。Karnofsky評分≥70分；治療前血常規、肝腎功能、心電圖正常，無化療禁忌證，均排除非化療所致的惡心嘔吐。分為A、B兩組。A組41例：男25例，女16例；年齡34～63歲，中位年齡51歲；其中肺癌26例，鼻咽癌11例，食管癌2例，卵巢癌2例。B組40例：男25例，女15例；年齡36～67歲，中位年齡49歲；其中肺癌26例，鼻咽癌10例，食管癌3例，卵巢癌1例。

1.2 治療方法 A、B兩組均根據原發腫瘤病理類型分別采用相應含順鉑方案化療。所有方案中順鉑皆采用30 mg/m2，靜滴，連用3 d，并適當水化。A 組應用鹽酸昂丹司瓊（齊魯制藥有限公司）8 mg，2次/d，靜脈注射，化療前30 min應用；地西泮 10 mg，1次/d，靜脈注射，根據患者反應，直至應用化療藥后2～3 d結束。B 組單用鹽酸昂丹司瓊8 mg，2次/d，靜脈注射，化療前30 min應用；化療期間各組配合奧美拉唑，40 mg/d，靜滴，常規護胃治療。化療期間建議清淡飲食，忌油膩。所有病例每個化療周期后評價療效，化療中、化療后記錄不良反應。

1.3 療效評定標準 采用NCI抗腫瘤藥物常見毒性分級標準進行療效評價。惡心判定標準：無惡心為0 度；有惡心，能吃，食欲正常為Ⅰ度；有惡心，食欲明顯下降，但能進食為Ⅱ度；因惡心不能明顯進食為Ⅲ度。嘔吐判定標準為：無嘔吐為0 度；嘔吐1次/d為Ⅰ度；嘔吐2～5 次/d為Ⅱ度；嘔吐超過6～10次/d為Ⅲ度；嘔吐超過10次/d為Ⅳ度。有效率為0度與Ⅰ度病例數之和占總病例數的百分比，兩組均以化療周期內患者達到的最高反應程度作為計數的指標，并記錄藥物的不良反應。

1.4 統計學處理 采用SPSS 13.0軟件進行統計分析，計數資料采用 χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較 81例患者均完成兩周期以上化療，所有患者都有可評價療效及不良反應，兩組控制化療所致惡心的有效率結果見表1，控制嘔吐的有效率結果見表2。兩組藥物對控制化療所致急性惡心、嘔吐的有效率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。在控制化療引起的延遲性惡心、嘔吐方面，昂丹司瓊聯合地西泮的有效率都明顯優于單用昂丹司瓊組。兩組發生率比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 兩組藥物控制化療所致惡心的有效率比較 %

表2 兩組藥物控制化療所致嘔吐的有效率比較 %

2.2 兩組不良反應比較 昂丹司瓊常見的不良反應為頭痛、乏力、便秘，反應輕微，停藥后很快消失，無須特殊處理。昂丹司瓊聯合地西泮組靜脈注射地西泮后68.3%的患者有嗜睡現象，但時間較短，停藥短時間后癥狀消失，兩組藥物不良反應比較見表3。

表3 兩組副作用比較 %

3 討論

順鉑在化療數小時后會引起劇烈的惡心嘔吐。CINV通常根據嘔吐出現的時間段分為3類：（1）急性惡心、嘔吐，指給予化療藥物后24 h以內發生的惡心嘔吐；（2）遲發性惡心、嘔吐，指在給予化療藥物24 h后出現的惡心嘔吐；（3）預期性惡心、嘔吐，常見于既往化療惡心嘔吐控制不良的患者[3]。

嘔吐主要是因位于延髓的嘔吐中樞受到刺激而引起。目前已知這種刺激存在3個通路：第一條是抗癌藥刺激位于消化管，尤其是從胃到回腸的嗜鉻細胞釋放5-HT，并與5-HT3受體相結合，通過迷走神經和交感神經作用于嘔吐中樞；第二條通路是抗癌藥及其代謝產物刺激位于第四腦室后區的化學感受器激發區（CTZ），作用于嘔吐中樞；第三條通路是感覺、精神因子刺激大腦皮質通路[4-5]。

在化療過程中，多數細胞毒類化療藥物會刺激胃腸道黏膜，引起黏膜損傷，導致黏膜尤其是從胃到回腸黏膜上的嗜鉻細胞釋放5-HT，與5-HT3受體結合產生神經沖動，由迷走神經傳入嘔吐中樞導致嘔吐，化療藥物及其代謝產物刺激CTZ，興奮嘔吐中樞而產生嘔吐[6]。CTZ位于腦干的最后區，因其不被血腦屏障保護，所以多種血液內的有毒物質可以作用于這里，再將信號傳遞到嘔吐中樞而產生嘔吐作用。CTZ對多種刺激發生反應，這些刺激通過一系列的受體起作用，主要有多巴胺受體、組胺受體、毒蕈堿受體、5-HT3受體。

昂丹司瓊是一種高選擇性5-HT3受體拮抗劑，能通過阻斷胃腸道5-HT3受體而使迷走神經傳入纖維保持不受刺激，同時也能拮抗中樞化學感受區的5-HT3受體，使通路終端的嘔吐中樞保持非激活狀態，從而抑制惡心嘔吐的發生。該藥選擇性強，副作用小，無錐體外系反應。近年來研究表明，5-HT3受體拮抗劑取得了良好的止吐效果，為緩解和控制化療所致消化道反應而廣泛應用于臨床[7]。昂丹司瓊作為第一代5-HT3受體拮抗劑對急性CINV的控制效果與第二代5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊比較無明顯差別，但對遲發型CINV的療效則相對較差[8]。而Tong等[9]研究顯示地西泮對預防延遲性CINV有積極作用。地西泮為苯二氮卓類鎮靜藥物，作用于中樞神經系統如腦干、脊髓等發揮作用[10]，與苯二氮卓受體結合，增加GABA與GABA受體的親和力，具有鎮靜、催眠、抗焦慮、中樞性肌肉松弛等作用，目前指南主要建議用于預期性惡心、嘔吐的治療。而筆者的研究發現，地西泮對惡心嘔吐的預防，不僅限于預防預期性惡心、嘔吐，對其他類型CINV也有一定作用，對遲發性CINV的效果亦較好，研究結果有統計學意義。當然，其具體的機制尚不很清楚，可能與感覺、精神等因素有關。因此，昂丹司瓊聯合地西泮預防CINV，可以較好地彌補單用昂丹司瓊的不足，避免大劑量地塞米松所帶來的不良反應，有效減輕患者化療惡心嘔吐反應，提高患者生活質量，增加患者接受治療的信心，可考慮作為預防CINV的常規推介組合。當然，因本研究入組病例相對較少，尚需要進一步隨機大樣本前瞻性研究驗證。

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Clinical Observation of Ondansetron Combined with Diazepam for Prevention of Cisplatin-induced Nausea and Vomiting

/LI Yong-liang，ZHENG Hong-mei，LIU Bo-xuan， et al. //Medical Innovation of China，2014，11 （08）：038-040

Objective：To appraise the therapeutic effect of Ondansetron combined with Diazepam in treatment of Cisplatin-induced nausea and vomiting.Method：81 patients were randomly divided into A， B groups. Before chemotherapy，in Group A， Ondansetron 8 mg， 2 times/d， intravenous injection， and Diazepam 10 mg， 1 time/d， intravenous injection；Group B was treated with intravenous ondansetron 8 mg，2 times/d.The effect of two groups were compared.Result：Efficiency of delayed nausea and vomiting of two groups was statistically significant difference， the effect of ondansetron combined with Diazepam was superior than ondansetron.Conclusion：Ondansetron combined with Diazepam can be used as conventional scheme for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting.

Ondansetron； Diazepam； Cisplatin； Chemotherapy； Vomiting

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.08.017

2013-10-24） （本文編輯：陳丹云）

①湖南省懷化市腫瘤醫院 湖南 懷化 418000

②湖南省邵陽市新寧縣人民醫院

李永亮

First-author’s address：Huaihua Tumor Hospital， Huaihua 418000， China