熊去氧膽酸治療不同臨床分期原發性膽汁性肝硬化患者2年臨床療效觀察

江龍中，陳亮，陳弈

·短篇論著·

熊去氧膽酸治療不同臨床分期原發性膽汁性肝硬化患者2年臨床療效觀察

江龍中，陳亮，陳弈

目的觀察熊去氧膽酸（UDCA）對不同臨床分期原發性膽汁性肝硬化（PBC）患者的臨床療效。方法45例PBC患者應用UDCA治療2年，通過自身對照的方法觀察不同階段癥狀、生化學指標變化。結果在熊去氧膽酸（UDCA）治療1年后，其生化學應答率，巴黎標準:Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期患者分別為77.78%、35.00%、30.77%、總應答率42.86%，巴塞羅那標準：分別為88.89%、55.00%、53.85%、總應答率61.90%（P＜0.05）。治療2年后，堿性磷酸酶（ALP）及γ—谷氨酰轉肽酶（GGT）水平，Ⅱ期患者由（249.67±171.58）U/L、（221.62±130.79）U/L、降為（69.28±79.82）U/L、（79.16±72.78）U/L，Ⅲ期患者由（348.22±271.85）U/L、（498.25±227.63）U/L、降為（145.21±114.91）U/L、（218.38±252.83）U/L，Ⅳ期患者由（289.78±190.64）U/L、（506.27± 316.64）U/L、降為（177.98±110.56）U/L、（223.16±267.84）U/L、（P＜0.05）。結論UDCA治療臨床Ⅱ期～Ⅳ期的PBC均出現良好的生化學應答，以Ⅱ期應答率最高，并且可改善PBC患者臨床癥狀。提示早期診斷，早期治療，應用UDCA長期治療效果更明顯。

肝硬化，膽汁性；熊去氧膽酸；臨床分期；生化學應答

原發性膽汁性肝硬化（Primay biliary cirrhosis，PBC）是一種病因未明的慢性進行性膽汁淤積性肝臟疾病[1]。目前認為可能的病因是遺傳與環境因素的相互作用導致的免疫耐受喪失，從而啟動了針對肝內膽管上皮細胞的自身免疫反應[2]，表現為肝內小膽管進行性非化膿性炎癥破壞和肝內膽汁郁積[3]。隨著患者病情逐漸地發展，最終可引起肝臟纖維化或者肝硬化，并可能導致肝功能衰竭[4]。本病多累及中老年婦女，男女之比約為1：9，主要臨床表現為乏力、黃疸、皮膚瘙癢。早期確診及給予熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）治療，可延緩PBC患者疾病進展，推遲需要肝移植的時間[5]。我們應用UDCA治療PBC患者，現將臨床特點及治療效果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2006年1月至2013年9月我院門診及住院的PBC患者45例，男1例，女44例；年齡32～71歲，平均年齡（51.6±12.2）歲。臨床診斷符合2000年美國肝病學會（AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases，AASLD）關于PBC的診斷建議[6]，即①堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）等反映膽汁淤積的生化指標升高；②超聲和（或）膽管造影顯示膽管正常；③血清抗線粒體抗體（antimitochondrial antibody，AMA）和/或AMA-M2亞型陽性；④對血清AMA/AMA-M2陰性者，肝組織病理學檢查符合PBC的改變。符合①+②+③或①+②+④即確診為本病，并作為入選標準。根據疾病分期標準[7]：I期為肝功能正常的無癥狀期；II期為肝功能異常的無癥狀期；III期為肝功能異常的有癥狀期；IV期為肝硬化期。生化學應答：（1）巴黎標準[8]：UDCA治療1年后膽紅素≤1mg/dl（1mg/dl=17.1μmol/L），ALP≤3倍正常值上限（upper limit of normal，ULN），AST≤2×ULN；（2）巴塞羅那標準[9]：UDCA治療1年后ALP下降40%或降至正常。所有患者均排除合并病毒性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、藥物性肝損害及代謝性肝病等。

1.2 治療方法所有患者均給予UDCA（德國Falk藥廠）13～15 mg·kg-1·d-1口服。

1.3 檢測方法采用免疫印跡法檢測AMA-M2（歐蒙醫學實驗診斷有限公司試劑）；采用間接免疫熒光法檢測AMA（歐蒙醫學實驗診斷有限公司試劑）；使用日立7170全自動生化分析儀及其配套試劑測定肝功能。

2 結果

2.1 臨床分期情況在45例患者中，入院時臨床分期為I期3例，II期9例，III期20例，IV期13例。20例III期和13例IV期患者在UDCA治療后，臨床癥狀改善情況見表1。

2.2 血生化學指標的變化見表2。

表1 III期和IV期PBC患者在UDCA治療后癥狀改善情況

2.3 療效情況在治療1年后，按照巴黎標準和巴塞羅那標準，發現兩種標準考核療效有差異（表3）。

表2 不同臨床分期PBC患者治療前后血生化指標（）的變化

表2 不同臨床分期PBC患者治療前后血生化指標（）的變化

與治療前比，①P＜0.01；與治療1年比，②P＜0.05

例數檢測項目治療前治療6個月治療1年治療2年I期3GGT（U/L）29.9±11.6—29.1±13.626.7±14.1 ALP（U/L）72.3±22.1—71.1±27.967.9±36.6 II期9GGT（U/L）249.6±171.8117.3±89.682.9±69.4①69.2±79.8①ALP（U/L）221.6±130.7109.0±75.298.4±62.5①79.1±72.8①III期20GGT（U/L）348.2±271.5225.3±211.3182.5±123.7①145.1±114.9①②ALP（U/L）498.2±227.3294.6±348.8249.7±302.7①218.3±252.3①IV期13GGT（U/L）289.7±190.4194.0±156.5189.5±129.9①177.8±110.5①ALP（U/L）506.2±316.4302.4±246.2279.6±302.5①223.6±267.4①②

表3 療效（%）情況

3 討論

PBC是一科隱匿性進展的膽汁淤積性肝病，以往在我國報道較少，患者在被診斷為PBC時往往已出現了明顯的黃疸或發生了肝硬化的嚴重并發癥。隨著對該病認識的提高，特別是對其具有特異性診斷意義的AMA和AMA-M2檢測的廣泛推廣應用，使一些無癥狀或肝功能輕度異常的早期PBC患者得以早期發現。該病發病機制目前尚未完全明確，亦沒有特效的治療方法，臨床上多進行支持和對癥治療[10]，以延緩或阻止病程進展至肝硬化，延長患者的生存期[11]。

在本研究中，我們按照國際上比較公認的分期方法，依據臨床表現及肝功能結果將PBC分為4期，利用自身前后對照的研究方法，觀察了45例患者應用UDCA治療前后臨床癥狀和肝功能指標的變化。本組患者以中年女性為多，主要有乏力、皮膚瘙癢、黃疸等主要癥狀，與國內外研究結果一致[12～14]。本組51.7%患者無明顯癥狀，總膽紅素＜20μmol/L，與國外文獻報道的無癥狀PBC患者的比例[15]相當。本組患者在確診時，ALP、γ-GT水平多明顯升高，經UDCA治療1年后，ALP和γ-GT明顯下降，轉氨酶水平于治療1年時多數恢復正常。文獻報道，對AMA陰性的PBC患者，因其臨床表現及生化學改變與慢性肝炎相似，如果患者拒絕肝活檢就難以明確病因[16,17]。若經UDCA治療有效，應考慮到PBC的可能。

UDCA是目前唯一被美國食品和藥品監督管理局（FDA）批準用于治療PBC的藥物。2009年AASLD和EASL發布的有關PBC治療指南也都推薦應用該藥治療PBC,其作用機制主要有以下幾點[18，19]：①可以促進膽汁酸向膽小管排泌，并且競爭性抑制膽汁酸在回腸的重吸收，從而降低了疏水性膽汁酸的濃度，保護肝細胞及膽管細胞；②通過抑制外周血單個核細胞等免疫細胞的功能，抑制膽管上皮細胞組織相容性抗原的過度表達，抑制損傷性細胞因子的產生，提升有益細胞因子的表達水平；③通過抑制肝細胞和膽管細胞線粒體膜的通透性，激活表皮生長因子受體，促分裂原活化蛋白激酶，起到抑制膽管細胞凋亡的作用。

一項薈萃分析納入7個隨機對照試驗和6個延長隨訪研究，包括1038例PBC患者，經UDCA治療，可顯著改善了患者的生化指標，延緩早期患者的疾病進展，減少了對肝移植的需要，降低了病死率[20]。另一項研究納入165例早期PBC患者，平均隨訪7年，在UDCA治療1年時達到巴黎標準應答的患者，長期預后良好，極少發生肝衰竭或肝硬化[21]。在本研究中，在UDCA治療1年后患者的肝功能指標得到了明顯的改善，多數患者肝功能指標恢復正常，尤以Ⅱ期患者為最顯著，并在2年時穩定于正常水平，獲得了較好的治療效果及預后。

既往研究顯示,應用UDCA治療對于退黃作用較明顯，而對于改善皮膚瘙癢和乏力，作用不明顯[23]。在本研究中，患者在UDCA治療1年后少數患者上述癥狀好轉，隨著治療時間的延長，自覺癥狀改善的患者數量有所增加。文獻報道，巴，和巴塞羅那評價標準中生化應答患者的生存率與健康人群相似[22]。本研究也根據兩種評價標準對治療應答效果進行了比較，結果其評價結果顯示出明顯的差異，符合巴塞羅那應答標準的患者比例明顯高于巴黎標準，考慮可能與巴黎標準中評價指標較多，需同時滿足多個指標有關。

對于PBC患者，一經確定診斷，均應長期積極給予足量的UDCA治療。雖然UDCA的抗膽汁酸淤積的詳細機制和確切臨床療效的研究工作仍在進行中[23]，但UDCA對各期患者都有一定的治療效果，越早期的PBC患者對UDCA應答越好。須加強對此病的認識，及早診斷，早治療，以獲得更好的療效。

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（收稿：2013-12-02）

（校對：陳宗炳）

A two-year clinical study on the efficacy of ursodeoxycholic acid on primary biliary cirrhosis in different stages

Jiang Longzhong，Chen Liang，Chen Yi.Department of Infectious Diseases，City Hospital，Tongling 244000

Liver cirrhosis，billiary;Ursodeoxycholic acid;Period;Biochemical respond

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.026

244000安徽省銅陵市立醫院感染病科

江龍中，男，45歲，醫學學士，主治醫師。主要從事感染性疾病的基礎與臨床研究。E-mail:Jianglongzhong88@126.com