不同時間注射甘精胰島素治療1型糖尿病的安全性及療效評價

於麗紅，李春慧，蘇勝偶，周 紅

(河北醫科大學第二醫院內分泌科，河北 石家莊 050000)

目前糖尿病發病率逐年上升，而1型糖尿病患者約占糖尿病患者總數的5%。1型糖尿病患者胰島素分泌絕對缺乏，要求終生胰島素治療[1]。甘精胰島素自上市以來，由于具有作用時間長，低血糖發生率低等優點而在臨床上廣泛應用。與中性魚精蛋白鋅胰島素相比，甘精胰島素作用平穩無明顯的峰值，可以在一天中任意時間注射。在臨床觀察中發現部分1型糖尿病患者18：00注射與22：00注射甘精胰島素，在不改變用量的情況下空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)控制較理想，且午餐前低血糖事件發生減少，低血糖后反應性高血糖事件減少，血糖波動性較小。本研究觀察更改注射時間前后3d血糖及胰島素用量的變化，評價不同時間注射甘精胰島素的安全性及療效，根據血糖變化與注射時間的關系，推斷甘精胰島素是否具有峰值及峰值出現的時間。

1 資料與方法

1.1 一般資料：收集2005年1月—2012年12月在我院內分泌科嚴格按照入選標準篩選住院的1型糖尿病患者36例，隨機分為甘精胰島素聯合生物合成人胰島素(甘精+生物)組12例，男性5例，女性7例；年齡18～50歲，平均(31.92±13.83)歲；體質量指數(body mass index，BMI)19～26,平均21.63±3.36；平均病程(95.50±80.50)個月。甘精胰島素聯合門冬胰島素組(甘精+門冬)組24例，男性15例，女性9例；年齡19～45歲，平均(30.88±11.30)歲；BMI 18～24,平均20.55±2.75；平均病程(57.63±51.13)個月。2組性別、年齡、BMI、病程差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入選標準：①22:00注射甘精胰島素FBG不達標，將注射時間調整為18:00的1型糖尿病患者；②患者每日進餐時間固定(早餐時間為7：00，午餐時間為11：00,晚餐時間為17：00)；③患者每日進餐質與量固定(根據患者身高、體質量、腎功能等計算糖尿病食譜，由營養室配餐)；④患者每日運動量基本固定。

1.3 排除標準：①更改甘精胰島素注射時間前后3d內曾調整口服降糖藥的劑量或分餐；②更改甘精胰島素注射時間前后3d內存在急性應激(酮癥酸中毒或高滲性昏迷，急性感染，外傷，手術等)；③肝腎功能異常；④使用對血糖有影響的非降糖藥物(糖皮質激素，避孕藥，抗結核藥，磺胺類藥物，甲狀腺激素，生長激素，噻嗪類利尿劑等)或酗酒；⑤年齡<6歲的幼兒或妊娠、哺乳者；⑥患者本人患有腫瘤或有腫瘤家族史；⑦患者患有其他引起血糖升高的疾病。

1.4 治療方法：甘精+生物組注射甘精胰島素(法國賽諾菲安萬特公司生產，300U/3mL)和生物合成人胰島素(丹麥諾和諾德公司生產，400U/10mL)，甘精+門冬組注射甘精胰島素(法國賽諾菲安萬特公司生產，300U/3mL)和門冬胰島素注射液(丹麥諾和諾德公司生產，300U/3mL)，2組均采用羅氏血糖儀進行指尖血糖監測。2組均將22:00注射甘精胰島素后改為18:00注射，分別檢測2組在更改注射時間前后3d的空腹血糖、早餐后2h血糖、午餐前血糖、午餐后2h血糖、晚餐后2h血糖。

1.5 觀察指標：每組各種藥物的用量、不同時間胰島素的用量，不同注射時間發生低血糖比率參照Rosenstock等[2]實驗，將有效記載的低血糖分為輕度(2.9～3.9mmol/L)、中度(2.0～2.8mmol/L)和重度(BG≤2.0mmol/L)。

2 結 果

2.1 2組不同時間注射胰島素的血糖比較：2組FBG、早餐后2h血糖、午餐前血糖、午餐后2h血糖、晚餐后2h血糖在22:00注射時差異均無統計學意義(P>0.05)；18:00注射只有甘精+門冬組午餐后2h血糖較甘精+生物組高(P<0.05)，其余時段血糖2組間差異均無統計學意義(P>0.05)。甘精+生物組和甘精+門冬組空腹血糖18:00注射較22:00注射血糖降低(P<0.05)或P<0.01)；甘精+門冬組午餐后2h血糖18:00注射時較22:00注射時血糖降低(P<0.05)；甘精+生物組晚餐后2h血糖18:00注射時較22:00注射時血糖降低(P<0.05)，但2組午餐前血糖18:00注射時較22:00注射時血糖升高(P<0.05或P<0.01)。見表1。

GroupsnFBG22:0018:002h blood glucose22:0018:00BG before lunch22:0018:00Glargine+biosynthetic1210.23±4.918.93±4.79?9.28±5.478.64±3.794.17±0.984.60±0.88?Giargine+aspart248.31±2.227.50±2.08#8.57±2.328.36±1.73?3.82±0.704.46±0.62# t1.2900.9890.4310.2441.2350.554 P0.1130.3230.6670.8080.2250.583GroupsnPostlunch 2h blood glucose22:0018:00Postsupper 2h blood glucose22:0018:00Glargine+biosynthetic128.86±3.467.12±1.339.12±3.238.73±3.01?Giargine+aspart249.68±2.568.73±1.57?9.62±1.749.53±1.56 t0.8053.0430.5010.865 P0.4270.0050.6160.387

*P<0.05vsinjection in 22：00 #P<0.01vsinjection in 22：00 byttest

FBG：fasting blood-glucose,FBG；2hPBG：2-hours post meal blood glucose；BG：blood-glucose

2.2 甘精+生物組更改甘精胰島素注射時間前后胰島素用量的變化：甘精+生物組更改甘精胰島素注射時間前后胰島素的用量差異無統計學意義(P>0.05),見表2。

Injection timeBiosynthetic human insulinBefore breakfastBefore lunchBefore supperInsulin glargine22:0010.24±3.567.03±3.378.19±2.2110.33±3.42 18:009.72±4.20 7.06±3.267.68±2.4910.23±3.64 t0.3270.2220.5310.069 P0.7470.9830.6010.945

2.3 甘精+門冬組更改甘精胰島素注射時間前后胰島素用量的變化：甘精+門冬組更改甘精胰島素注射時間前后胰島素用量差異無統計學意義(P>0.05),見表3。

Injection timeInsulin aspartBefore breakfast Before lunch Before supperInsulin glargine22:0010.60±2.418.22±2.549.76±1.978.91±1.45 18:0010.34±2.788.36±2.7510.05±2.10 9.11±1.58 t0.3460.1290.4930.457P0.7310.8980.6240.650

2.4 2組不同注射時間低血糖發生率比較：按每1例測5次血糖計算，甘精+生物組12例共測血糖60次，甘精+門冬組共測血糖120次，2組均無重度低血糖發生。甘精+門冬組22：00注射發生輕度低血糖的次數多于甘精+生物組(P<0.05)；甘精+門冬組18:00注射發生輕度低血糖的次數少于22:00(P<0.01)；2組18:00注射發生中度低血糖的次數均少于22:00(P<0.01)。見表4。

表4 2組更改注射時間前后發生低血糖次數的比較Tatal 4 The hypoglycemia incidents before and after changing injection time between two groups

*P<0.01vsinjection in 22：00 by χ2test

BG：blood-glucose

3 討 論

一個BMI正常的人每天需用胰島素48～50U，其中基礎胰島素約占50%。空腹狀態下基礎胰島素與引起血糖升高的激素相互作用，是保證基礎狀態下肝糖輸出及維持FBG處于正常范圍的重要調節因素。1型糖尿病患者基礎胰島素分泌絕對不足，肝糖異生增加，肝糖輸出增加3倍或以上[3]，因此FBG升高。適當補充基礎胰島素，利用其持續穩定的特點，抑制肝糖輸出，可以有效控制FBG。

甘精胰島素是以非致病性E.coli菌系為宿主合成的長效胰島素類似物，與人胰島素的不同之處在于其A鏈21位的門冬氨基酸被甘氨酸取代，B鏈C末端增加了2個精氨酸。它于2000年4月和6月由美國食品與藥品管理局和歐洲醫藥產品評審委員會批準用于治療1型和2型糖尿病[4]。自上市以來，它與魚精蛋白鋅胰島素相比作用持續時間更長、更平穩，低血糖(特別是夜間低血糖)發生率較低，只需每天1次注射即可有效平穩地控制血糖，在提供基礎胰島素、控制FBG上發揮著重要作用。

2003年Wang等[5]總結美國及歐洲14項多中心、隨機、開放、平行的實驗數據，比較甘精胰島素與魚精蛋白鋅胰島素治療糖尿病的療效及安全性。結果發現與魚精蛋白鋅胰島素相比，甘精胰島素平穩降糖，無明顯的峰值。2000年Owens等[6]以125I標記甘精胰島素，以注射部位放射性物質消失變化過程反映外源性胰島素的吸收變化，結果顯示與魚精蛋白鋅胰島素具有明顯峰值不同，甘精胰島素無明顯的峰值。2003年Hamann等[7]進行了一項甘精胰島素聯合賴脯胰島素治療1型糖尿病患者的隨機、開放實驗，發現在早餐前、晚餐前或睡前注射甘精胰島素，其降糖的安全性和療效相同。國內2007年鐘紹等[8]及2010年沈莉[9]以口服降糖藥失效的2型糖尿病患者作為研究對象，比較早餐前、睡前2個不同時段注射甘精胰島素聯合口服降糖藥控制血糖的效果，結果顯示2組在空腹和餐后血糖控制、糖化血紅蛋白、低血糖事件發生情況上均無明顯差異。但并不是所有的研究都支持甘精胰島素平穩無峰。2006年Kapraguzel等[10]做了不同時間注射甘精胰島素對1型糖尿病患者血糖控制的研究，結果顯示早餐時或睡前注射甘精胰島素低血糖發生率差異無統計學意義，但早餐時注射療效較好。

1型糖尿病患者胰島素分泌絕對缺乏，對胰島素敏感，是研究甘精胰島素血糖控制效果的理想觀察對象。研究[11]表明，在標準胰島素治療下，超過50%兒童期發病的1型糖尿病患者約12年左右會出現可檢測到的微血管并發癥，若在發病最初5年血糖控制不理想還將加速這一進程。而糖尿病患者治療依從性的好壞，直接影響著病情的發展與轉歸，18:00注射甘精胰島素不影響兒童休息，增加了患者的依從性，而22：00注射甘精胰島素影響患者休息，降低了患者的依從性，而且夜間休息差也會影響FBG的達標[12]。

本研究觀察記錄了36例1型糖尿病患者不同時間注射甘精胰島素的血糖變化，結果顯示將甘精胰島素的注射時間由22：00改為18：00后，FBG達標，午餐前低血糖事件發生減少，午餐前及午2hPBG達標，差異具有統計學意義。本研究中患者進餐時間及監測血糖時間固定，22：00注射甘精胰島素午餐前(10：00～11：00)發生低血糖，即注射后12～13h，而FBG(注射后8h)控制不理想。更改為18：00注射后，FBG(注射后12h)理想達標，而午餐前血糖(注射后16h)達到理想水平。對其可能的解釋為，甘精胰島素在注射后12～13h有一小的峰值，因此18：00注射時，FBG(注射后12h)達標。本研究支持甘精胰島素降糖作用存在峰值，峰值出現在皮下注射后12～13h。本研究顯示18：00注射甘精胰島素與22：00注射相比較，午餐前不再發生低血糖，午2hPBG降低，而FBG達標。其原因可能是22：00注射時午餐前低血糖事件發生較頻繁，由于低血糖引起反射性交感神經興奮，升糖激素的分泌以及對低血糖的處理(如進食)影響了午2hPBG。

對于甘精胰島素聯合門冬胰島素或生物合成人胰島素治療的1型糖尿病患者，不改變甘精胰島素用量，單純將注射時間由22:00改為18：00，可以有效降低FBG，減少午餐前低血糖的發生。提示甘精胰島素在皮下注射后12～13h存在峰值。利用甘精胰島素這一特性，18：00注射甘精胰島素，可以在不增加胰島素用量的前提下，簡單方便地實現快速平穩降糖，減少血糖波動。綜上所述，在臨床上對部分1型糖尿病患者FBG控制不理想和午餐前有低血糖發生者，可更改甘精胰島素注射時間以期達到理想的治療效果。

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