不同劑量重組人白細胞介素2維持治療急性髓系白血病不良反應比較

喬秀真，李亞昭，崔利鋒，孫巨勇，王 欣，李明艷

(1.河北省衡水市第二人民醫院檢驗科，河北 衡水 053000;2.河北省衡水市第二人民醫院內科，河北 衡水 053000;3.河北省衡水市第二人民醫院血液內科，河北 衡水 053000)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一種常見的惡性造血系統疾病，經誘導緩解治療后，約80%完全緩解的AML在1～2年內復發而臨床死亡[1]。有研究顯示經生物調節劑重組人白細胞介素2維持治療可明顯提升AML患者生活質量及3年、5年生存率。但重組人白細胞介素2有不良反應，可使患者出現舒適感降低，影響治療，甚至中斷治療。重組人白細胞介素2的應用劑量與療程掌握在何種程度才能使其不良作用降到最低是本研究探討的主要內容。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇我院2010年1月—2013年6月血液科完全緩解的AML患者60例，所有患者均根據臨床癥狀、骨髓細胞形態學、組織化學、免疫表型、染色體等檢查確診，符合《血液病診斷及療效標準》的診斷標準[2]并排除繼發及由骨髓增生異常綜合征轉化而來的AML。隨機分為A、B 2組。A組30例，男性17例，女性13例，年齡15～52歲，平均34歲，其中M2 18例，M1 4例，M4 4例，M5 4例。B組30例，男性15例，女性15例，年齡15～50歲，平均32歲，其中M2 19例，M1 3例，M4 4例，M5 4例。2組性別、年齡、生物學特征等差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法：60例均為采用柔紅霉素+阿糖胞苷、三尖杉酯堿+阿糖胞苷+巰鳥嘌呤等標準化療方案進行誘導緩解及鞏固治療達持續完全緩解患者,同時給予相應的支持治療，如骨髓抑制期無菌飲食，發生并發感染者及時給予抗生素，有貧血、出血傾向者根據病情輸注濃縮紅細胞懸液、新鮮機采血小板等。A、B 2組均經皮下注射重組人白細胞介素2。A組50萬U/m2，3次/周，13周為1個療程，間歇13周。B組100萬U/m2，3次/周,13周為1個療程，間歇13周。

1.3 觀察指標：A、B 2組在治療前后檢測肝腎功能、白細胞計數、血小板計數，監測體溫及體征，觀察并記錄出現不良反應的例數。應用儀器為日立全自動生化分析儀、KX-1800血細胞計數儀。試劑為廠家配套試劑。

1.4 統計學方法：應用SPSS13.0統計軟件進行數據分析，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2組肝、腎功能均未見異常情況。A組一過性發熱、注射部位硬結、皮疹、惡心、胸悶、胸痛例數均少于B組；B組出現血小板輕度減少1例。見表1。

2組皮下注射白細胞介素2出現不良反應情況統計 (例數)

B組血小板輕度減少1例，立即停藥，每周抽取靜脈血1mL乙二胺四乙酸二鉀抗凝，KX-1800血細胞計數儀上機檢測，血小板計數均在(74±3)×109/L，未用任何藥物處理，2個月后血小板計數恢復正常；后應用A組治療方案，未出現血小板減少情況。一過性發熱給予物理降溫或藥物降溫，癥狀緩解，一般停藥3～4h體溫可自行恢復正常，于白細胞介素2注射前1h肌內注射非那根25mg或口服撲熱息痛0.5g、消炎痛25mg，也能起到預防作用。注射部位出現硬結熱敷即見效。其他癥狀對癥處理。B組出現的其他不良反應，如皮疹、惡心、胸悶、胸痛，改用A組治療方案后未再出現。

A組30例均完成治療。B組因經濟原因退出治療5例，因高熱中斷治療3例，因致血小板減少中斷治療1例，因不良反應胸悶中斷治療1例，因胸痛中斷治療1例，19例完成治療。在2個療程后的治療間歇期，A、B 2組完成治療者均抽取靜脈血2mL枸櫞酸鈉抗凝，采用直接免疫熒光法，應用流式細胞儀檢測其T淋巴細胞亞群，結果顯示，2組CD3+T細胞陽性率、CD4+T細胞陽性率及CD4+/CD8+比值相近，差異無統計學意義。追蹤調查隨訪，A組30例3年生存12例，生存率為40.0%，B組19例3年生存8例，生存率為42.1%，2組差異無統計學意義(χ2=0.021,P>0.05)。

3 討 論

AML是一種異質性的血液系統惡性疾病，嚴重威脅著人類的健康，近年來隨著化療方案的不斷改進和強化，急性白血病的治療效果得到明顯提高[3]。目前許多研究證實微小殘留病灶與患者預后之間的相關性[4]。如何監測及調動機體的免疫功能去殺滅殘留的白血病細胞是亟待解決的問題。白細胞介素2是一種淋巴因子，可使細胞毒性T細胞、自然殺傷細胞和淋巴因子活化的殺傷細胞增殖，活性增強，還可以促進淋巴細胞分泌抗體和干擾素，具有抗病毒、抗腫瘤和增強機體免疫功能等作用。

目前重組人白細胞介素2常用于治療腎細胞癌、惡性黑色素瘤、癌性胸腹水的控制，以及自身免疫病的治療，用于白血病的治療報道很少。白細胞介素2有一定的不良反應，但對肝功能、腎功能未見明顯影響，甚至有研究[5]認為一定程度上還可改善腎損害。本研究發現應用白細胞介素2的不良反應主要有一過性發熱(38℃左右)，一般發生在用藥后的2～6h，個別患者體溫可達39℃以上，物理或藥物降溫癥狀可緩解；部分患者表現出胸悶、胸痛的癥狀，個別患者出現惡心、皮疹、注射部位硬結、血小板輕度減少情況，這與用藥劑量有關，應嚴格掌握安全劑量。

總之，對AML研究的最終目標是提高患者的長期生存率及生活質量，新藥開發應用的目的是提高患者長期療效，降低治療毒性。應用重組人白細胞介素2低劑量長療程(50萬U/m2，3次/周，13周為1個療程，間歇13周)可使體內藥理作用時間長，療效高，不良反應輕微，能夠很好地維持抗腫瘤活性。

[1] 高春記，王永平.白血病防治200問[M].北京：金盾出版社，1993：55.

[2] 張之南.血液病診斷及療效標準[M].3版.北京:科學出版社，2007:168-376.

[3] 趙立云.GAG/HAG 方案聯合中藥治療老年急性髓系白血病療效觀察[J].河北醫科大學學報,2010,31(7) :782-785.

[4] 呂躍.標準白血病診療學[M].北京:科學出版社，2013:23.

[5] 毛坤云，王魯兵.重組人白介素2治療50例尿毒癥并發胸腔積液的療效觀察[J].求醫問藥：下半月刊,2012,10(4):521.