左西替利嗪治療變應性鼻炎隨機對照試驗的Meta分析

鄒 游 陳始明 張雷波 孔勇剛

武漢大學人民醫院耳鼻咽喉頭頸外科，湖北武漢430060

左西替利嗪治療變應性鼻炎隨機對照試驗的Meta分析

鄒 游 陳始明 張雷波 孔勇剛

武漢大學人民醫院耳鼻咽喉頭頸外科，湖北武漢430060

目的評價左西替利嗪治療變應性鼻炎的效果及其安全性。方法計算機檢索SCI、PubMed、Elsevier、Cochrane圖書館中關于左西替利嗪治療變應性鼻炎的隨機對照試驗（RCT），同時追索納入文獻的參考文獻。檢索年限均從建庫檢索到2013年12月。由兩名評價員獨立篩查文獻，對納入的文獻進行質量評價，并提取資料，對符合質量標準的RCT進行Meta分析，比較左西替利嗪組和安慰劑組鼻部癥狀評分、鼻腔通氣氣流、鼻腔炎癥細胞計數、生活質量評價和安全性評估。統計學分析采用RevMan 5.1軟件。結果共納入10個RCT。左西替利嗪（5 mg/d）可有效改善變應性鼻炎患者的癥狀，可降低患者鼻部癥狀評分、鼻腔炎癥細胞計數；提高鼻腔通氣氣流；可有效提高生活質量，降低患者總的生活質量評分（均P＜0.05）。左西替利嗪的不良反應發生率與安慰劑組相似，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論左西替利嗪（5 mg/d）可以有效緩解患者的癥狀，改善患者的生活質量，且不良反應發生率與對照組相近。

變應性鼻炎；左西替利嗪；隨機對照實驗；Meta分析

變應性鼻炎又稱變態反應性鼻炎或過敏性鼻炎，本病以頻繁發作的噴嚏、大量清水樣分泌物和顯著鼻塞等癥狀為主要臨床特征。研究表明，全球有將近10%～25%的人群患有變應性鼻炎[1]。目前，變應性鼻炎患病率有明顯增加的趨勢，西方發達國家已達總人口的10%～20%以上。我國雖沒正式統計，但有學者估計也在8%～10%。依據2008年ARIA指南的分類標準[2]，依據持續時間將變應性鼻炎分為間歇性和持續性變應性鼻炎。患者的癥狀持續的時間＜4 d/周或＜4周/年者為間歇性變應性鼻炎；當＞4 d/周或者＞4周/年者為持續性變應性鼻炎。根據患者癥狀嚴重程度及是否影響生活質量（如日常生活、工作、學習及睡眠等）將變應性鼻炎分為輕度和中-重度。輕度：癥狀較輕，對生活質量尚未產生影響；中-重度：癥狀明顯或嚴重，對生活質量產生影響。

變應性鼻炎是IgE介導的Ⅰ型變態反應性疾病。在整個變應性炎癥過程中，對變應原特異的血清IgE和EOS是兩個重要的環節。B細胞產生的特異性IgE與肥大細胞和嗜堿粒細胞表面的受體結合，當同一變應原再次進入體內，通過與肥大細胞表面的IgE結合，激活肥大細胞，使其脫顆粒，釋放炎癥遞質（組胺、激肽類、白三烯等）和細胞因子等，這些遞質和細胞因子也可作用于EOS，使鼻黏膜上皮及黏膜下EOS浸潤、增多、活化，并釋放MBP、ECP等遞質，隨之產生鼻塞、鼻癢、噴嚏及流涕等癥狀。患者因這些癥狀的困擾而出現睡眠質量下降、日常行為活動受限，影響到正常的學習、工作、生活，并因長期的用藥而加重患者的經濟負擔[3]。

左西替利嗪（Levoetirizine）是西替利嗪（Cetirizne）的左旋體，是第三代H1受體拮抗劑，能高選擇性拮抗外周H1受體。2001年1月，鹽酸左西替利嗪片在德國首次上市，隨后又在英國上市，用于治療組胺引起的季節性、常年性變應性鼻炎；眼睛和皮膚瘙癢；慢性特發性蕁麻疹等。許多研究表明其具有起效快、作用時間長、耐受性好、不良反應少等特點。本研究的目的是通過分析大量的臨床隨機對照試驗來評價左西替利嗪治療變應性鼻炎的療效、安全性以及其對鼻黏膜局部炎癥中的嗜酸性粒細胞計數的影響等，為變應性鼻炎的治療提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

計算機檢索SCI、PubMed、Elsevier數據庫，Cochrane圖書館，并追查納入文獻的參考文獻。檢索的年限從建庫到2013年12月。檢索詞包括：變應性鼻炎、左西替利嗪、隨機對照試驗、臨床實驗。英文檢索詞：allergic rhinitis、levocetirizine、randomized controlled trial、clinicaltrail。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：①受試者年齡≥2歲，臨床病史≥2年。②變應性鼻炎伴有或不伴有哮喘。③對一種或多種變應原的皮膚點刺實驗陽性，或抗原特異性的抗體檢測IgE陽性。④干預措施為左西替利嗪與安慰劑的比較。⑤隨機對照的臨床試驗。⑥患者用藥前均排除心、肝、腎和肺部其他疾病。

排除標準：①初篩前1周口服或局部使用H1受體拮抗劑、局部使用類固醇、減充血劑者。②對H1受體拮抗劑過敏者。③近期有上呼吸道感染者。④孕婦、哺乳期的婦女。⑤未對兩種方法進行比較或自身對照試驗。⑥數據不完整或質量低的文章。

1.3 結局指標

本研究以鼻部癥狀評分、鼻腔通氣氣流、鼻腔炎性細胞計數、生活質量評價作為左西替利嗪治療變應性鼻炎療效的判斷指標；以左西替利嗪組和安慰劑組不良反應的發生率作為安全性的判斷指標。

1.4 文獻質量評價

1.4.1 文獻提取首先，由2名獨立的研究人員根據已確定的檢索策略，對每篇RCT的題目和摘 要進行審查和評價，確定符合入選標準的文獻。最后，2名獨立的研究人員根據納入標準進行討論，達成共識后，形成最終納入還是剔除該文獻的決定。

他拖著膠鞋，啪噠啪噠走向外屋，又摸索著抓起幾粒鹽，把指頭伸到嘴里，用上個月才安的門牙咬破水泡，在傷口撒上鹽。他的整張臉痛得糾在一起，兩根手指緊緊捏著那根受傷的指頭。疼痛慢慢消減了，他又爬到床上，關掉電筒。

1.4.2 證據的整體質量由研究者按照Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention質量評價標準[4]對每篇文獻的質量進行獨立評價：①是否做到分配隱藏；②隨機方法是否正確；③對退出或失訪的報道，包括失訪人數和原因；④是否采用盲法；⑤基線可比性；⑥是否采用意向治療分析。如果完全能滿足以上標準，并且各種偏倚發生的可能最小，為A級。只有部分能滿足以上的質量評價標準，并且偏倚發生的可能性為中度，則為B級。完全不能滿足以上的質量評價標準，并且偏倚發生的可能性為高度，則為C級。

1.5 資料提取

閱讀全文后由2名研究人員對資料進行提取并交叉核對，內容包括：樣本的入選標準和樣本量，抽樣和分組的方法和過程，研究對象的基本資料，結局指標中連續性指標的均數和標準差等。

1.6 統計學方法

采用Reman 5.1軟件對本研究評價關注的結局指標進行統計分析，二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區間（confidence interval，CI）為療效分析統計量，連續性變量采用均數差（mean difference，MD）及其95%CI為療效分析統計量。當各研究間有統計學同質性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型進行合并分析；如各研究間有統計學異質性（P＜0.1，I2＞50%），采用隨機效應模型進行分析。分析偏倚對某一指標的影響時可行敏感性分析。

2 結果

2.1 納入研究的基本情況

初檢出相關文獻150篇，剔除重復發表和交叉、明顯不符合納入標準、自身對照及觀察指標非本研究規定的治療有效率和不良反應發生率的文獻，最終納入10篇文獻[5-14]，納入研究的一般情況見表1。

2.2 方法學質量評價

按照Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention質量評價標準對研究進行質量評價并分級。納入的10篇RCTs方法學質量大多為中等，具體評價指標和結果見表2。

表1 納入研究的基本情況

表2 納入研究的質量評價

2.3研究結果

2.3.1 生活質量評分5篇文獻[5,8,11-12,14]中比較了實驗組和對照組對于改善患者生活質量的作用。其中2篇文獻[8,14]使用RQLQ評分進行評估，2篇使用PRQLQ評分進行評估，1篇[5]未使用上述兩種評分方法進行評估，其中2篇文獻[5,14]缺乏原始數據。De Blic等[11]研究發現患者在進行左西替利嗪治療后2周生活質量評分相對與基線的變化，實驗組開始優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），且這種差異在第2周之后不斷增大，一直持續到實驗結束。Bachert等[8]文獻的數據主要以RQLQ評分相對于基線水平的改變百分比（%）表示：實驗組[-1.49%（0.07）]比對照組[-1.01%（0.07）]，差異有統計學意義（P＜0.05）。Lee等[12]文獻的數據主要以PRQLQ評分相對于基線水平的改變百分比（%）表示：實驗組[-24.09%（16.82）]比對照組[-1.63%（5.13）]，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3.2 鼻部癥狀評分10篇文獻[5-14]都比較了實驗組和對照組對于改善患者鼻部癥狀評分（TSS）的作用，均報道了實驗組可有效降低鼻部癥狀評分，且與對照組的比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。其中6篇文獻[5-7,9,13-14]原始資料不足，4篇文獻可進行Meta分析。經卡方檢驗試驗間異質性，P＜0.1，I2＞50%，各研究間有異質性，采用隨機效應模型進行分析。用IV法計算SMD=-5.60，95%CI（-8.84～-2.36）。P=0.0007＜0.01，差異有高度統計學意義。見圖1。

圖1 實驗組與對照組鼻部癥狀評分比較

2.3.3 炎性參數4篇文獻[5-6,9,12]對實驗組和對照組治療前后的炎癥細胞變化情況進行了報道。Pasquali等[5]研究結果示實驗組較對照組降低鼻黏膜嗜酸性粒細胞和中性粒細胞水平更明顯，且差異有統計學意義。2篇文獻[6,9]報道了實驗組在減低鼻黏膜嗜酸性粒細胞和白細胞介素IL-4上效果更佳，且差異有統計學意義。Lee等[12]研究結果發現實驗組與對照組在降低外周血嗜酸性粒細胞上差異無統計學意義，但實驗組中嗜酸性粒細胞陽離子蛋白較對照組明顯降低。

2.3.4 鼻腔通氣氣流3篇文獻[6,9,12]對實驗組和對照組對于改善鼻腔通氣進行了報道。2篇文獻[9,12]比較了實驗組與對照組鼻腔通氣氣流相當于基線水平的變化，提示實驗組改善患者鼻腔通氣的效果更優，且差異具有統計學意義。Ciprandi等[6]報道了實驗組與對照組治療前后鼻腔通氣氣流（mL/sel）變化。實驗組，治療前705.3 mL/sel（35.1），治療后790.9 mL/sel（42.5）；對照組，治療前697.6 mL/sel（22.3），治療后642.9 mL/ sel（17.1），實驗組能更加有效地提高鼻腔通氣，差異有統計學意義。

2.3.5 安全性評估本研究主要比較實驗組與對照組中不良反應發生率，從而判斷左西替利嗪臨床應用的安全性。有6篇文獻[7-8,10-11,13-14]符合要求，其中2篇文獻[7,14]原始文獻不足，對4篇文獻[8,10-11,13]進行Meta分析。經卡方檢驗試驗間異質性，P＞0.1，I2＜50%，各研究間無異質性，采用固定效應模型進行分析。用H-R法計算OR=0.84，95%CI（0.65～1.08），差異無統計學意義（P=0.17＞0.05）。分析后顯示實驗組與對照組的不良反應發生率相似。見圖2。

3 討論

圖2 實驗組與對照組不良反應發生率比較

左西替利嗪是第三代的H1受體拮抗劑，可用于治療變應性疾病。左西替利嗪在體內極具穩定性，不發生結構的旋轉顛倒[15]，為H1受體競爭性拮抗劑，其競爭性H1組胺受體至少較其他G-蛋白-結合受體G-protein-coupied receptors高出600倍[16]，較西替利嗪H1-受體親和力高出2倍，且受體結合時間更長；較S-對映體受體親和力高出30倍[17]。

本研究檢索到2013年12月之前的有關左西替利嗪治療變應性鼻炎的相關文獻，分析患者鼻部癥狀評分、鼻腔通氣氣流、鼻腔炎癥細胞計數、生活質量評價和安全性評估等指標，評價左西替利嗪治療過敏性鼻炎的療效及安全性。本研究共有10篇文獻符合納入的標準，總的受試者為1764例，納入研究中有2篇描述了具體的隨機方法和過程，所有研究均未提及盲法實施過程。意向性治療分析（ITT）有利于減少偏倚，納入的4篇試驗采用了ITT分析。納入研究多數方法學質量為中等，全部研究方法基本相似。盡管不同試驗的納入與排除標準存在著部分差異，各研究所用的結局評價指標不全相同，但經分析這些差異對結果造成實質性影響的可能性不大，可以進行Meta分析。

本研究的結果示左西替利嗪較安慰劑可有效改善變應性鼻炎患者的癥狀，可降低患者鼻部癥狀評分、鼻腔炎癥細胞計數；提高鼻腔通氣氣流；可有效提高生活質量，降低患者總的生活質量評分。在安全性評估方面，所有納入的文獻均提示左西替利嗪的不良反應的發生率與安慰劑組相似，不良反應發生差異無統計學意義。

目前，對于左西替利嗪治療變異性鼻炎的用量臨床上多為5 mg/d，對于增大左西替利嗪的用量是否會取得更好的療效且不良反應的發生率不會有顯著的差異，臨床上研究的較少。Leynadier等[18]比較左西替利嗪2.5、5、10 mg/d治療季節性變應性鼻炎的效果，并與安慰劑對比，每天用藥2次，共2周。在法國和德國草類和莠類花粉季節中，470例患者分為4組，患者每晚自行記錄鼻部和眼部癥狀，總4個鼻癥狀記分和每一癥狀記分的總和（除外鼻充血）3個劑量的左西替利嗪均優于安慰劑，左西替利嗪的劑量和總4個鼻癥狀記分的減少呈線性相關。Clough等[19]進行的一項隨機、雙盲、對照試驗以研究左旋西替利嗦不同劑量（2.5、5、10 mg/d）對季節性過敏性鼻炎的療效和安全性試驗的結果表明，2周后3種劑量的左西替利嗪對緩解打噴嚏、流涕、鼻癢和眼癢都有明顯的抑制作用，并明顯優于安慰劑組，但對鼻塞作用不明顯。左旋西替利嚓的作用與劑量成線性正相關，高劑量組多見嗜睡副作用，推薦左旋西替利嗓治療過敏性鼻炎的劑量為5 mg。由于上述研究中納入的樣本量較小，有必要開展大樣本、多中心臨床試驗，進一步驗證增大左西替利嗪劑量與臨床療效和不良反應發生率之間的關系，從而找到最佳的用藥劑量為臨床用藥提供循證依據。

本研究符合納入標準的樣本量尚不屬于特別多，而且部分研究結局指標不全面，一些重要指標由于測量方式差異而不能進行Meta分析，這為進一步研究左西替利嗪治療變異性的療效與安全性帶來一定困難。另外，納入研究的質量存在參差不齊，證據強度還需結合實際情況慎重使用。有必要進一步開展高質量大樣本多中心的隨機雙盲對照試驗，為臨床實踐提供可靠的循證依據。

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The treatment of Levocetirizine for allergic rhinitis:a Meta-analysis of randomized controlled trial

ZOU You CHEN Shiming ZHANG Leibo KONG Yonggang
Department of Otolaryngology,Head&Neck Surgery,Renmin Hospital of Wuhan University,Hubei Province,Wuhan 430060,China

ObjectiveTo evaluate the therapeutic effect and safety of Levocetirizine in patients with allergic rhinitis.MethodsSCI,PubMed,Elsevier,Cochrane library datebases had been searched for the randomized controlled trials (RCTs)of the treatment of Levocetirizine for allergic rhinitis from the date of establishment of the datebases to December 2013.The bibliographies of the included studies were searched too.Two independent reseachers evaluated the included studies revised edition of the scale and extracted dates.The RCTs which conformed to the quality standard would be resorted to Meta analysis.The study had been analyzed several aspects including the nasal symptom scores, the nasal airflow,the nasal inflammatory cell counts,the quality of life,safety between the Levocetirizine group and the placebo group.The RevMan 5.1 was used to statistical analysis.ResultsA total of 10 trials were included.The treatment of Levocetirizine was valid to improve the symptom and the quality of life in the allergic rhinitis patients.The nasal symptom scores,the nasal airflow,the nasal inflammatory cell counts in group treated with Levocetirizine(5 mg/d) showed significantly difference(all P＜0.05)when compared with controls.The side effects incidence in the Levocetirizine group was similar to the placebo group,which did not show significant difference(P＞0.05)in two groups.ConclusionThe current evidence shows that Levocetirizine(5 mg/d)can efficiently release the symptom and improve the quality of life.The side effects incidence is very similar to the controls.

Allergic rhinitis;Levocetirizine;Randomized controlled trials;Meta-analysis

R765.21

A

1673-7210（2014）03（b）-0073-06

2013-12-19本文編輯：張瑜杰）

湖北省自然科學基金項目（編號2012FFB04312）。

鄒游（1989-），男，武漢大學人民醫院耳鼻喉頭頸外科2013級學專業在讀碩士研究生，主要從事鼻科學、頭頸腫瘤基礎研究。

陳始明（1975-），男，副教授，碩士生導師，主要從事鼻科學、頭頸腫瘤基礎研究。