阿托伐他汀對缺血性腦血管病患者同型半胱氨酸、C反應(yīng)蛋白及頸動脈內(nèi)中膜厚度的影響

萬婷玉 王 丹 李 焱

廣東省江門市人民醫(yī)院，廣東江門529020

阿托伐他汀對缺血性腦血管病患者同型半胱氨酸、C反應(yīng)蛋白及頸動脈內(nèi)中膜厚度的影響

萬婷玉 王 丹 李 焱

廣東省江門市人民醫(yī)院，廣東江門529020

目的觀察阿托伐他汀對缺血性腦血管病患者同型半胱氨酸（Hcy）、C反應(yīng)蛋白（CRP）及頸動脈內(nèi)中膜厚度（IMT）的影響。方法將2012年2月～2013年6月入住江門市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科且符合入選標準的患者隨機分為兩組，A組40例采用2011年缺血性腦血管疾病治療指南常規(guī)治療并加用每日20 mg劑量阿托伐他汀，B組40例采用常規(guī)治療并加用每日40 mg劑量阿托伐他汀。對所有患者隨訪6個月，記錄初診、治療1、3、6個月時的Hcy及CRP水平，記錄初診及治療6個月時頸動脈IMT。結(jié)果對于缺血性腦血管病患者合并頸動脈IMT增厚者，阿托伐他汀連續(xù)應(yīng)用1個月可以明顯降低Hcy、CRP水平，連續(xù)應(yīng)用6個月可以降低頸動脈IMT，并且B組降低Hcy、CRP及頸動脈IMT的效果較A組更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組的藥物不良反應(yīng)相當。結(jié)論阿托伐他汀可以降低缺血性腦血管病患者Hcy、CRP及頸動脈IMT，并且大劑量組的效果更明顯，不良反應(yīng)相當。

阿托伐他汀；頸動脈內(nèi)中膜厚度；C反應(yīng)蛋白；同型半胱氨酸

隨著社會老齡化，腦血管病尤其是缺血性腦血管病發(fā)病率急劇上升，其高發(fā)病率、高致殘率給社會及家庭帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。目前研究認為缺血性腦血管病的主要原因為動脈粥樣硬化，同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）及頸動脈內(nèi)中膜厚度（intima-media thickness，IMT）可能與動脈粥樣硬化有密切的關(guān)系，目前資料顯示阿托伐他汀可能在多個途徑改善血脂、炎癥過程，改善動脈粥樣硬化，從而降低缺血性腦血管病的發(fā)病率，提高患者生活質(zhì)量，減輕其家庭經(jīng)濟負擔(dān)。但是關(guān)于藥物劑量的選擇臨床上尚沒有統(tǒng)一的觀點，本文比較了在常規(guī)治療的基礎(chǔ)以上，每日應(yīng)用20 mg阿托伐他汀與40 mg阿托伐他汀時對Hcy、CRP水平及頸動脈IMT的影響，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

入選標準：選擇廣東省江門市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院的缺血性腦血管病患者彩超檢出頸動脈IMT增厚者。腦梗死及短暫性腦缺血發(fā)作的診斷符合全國第四屆腦血管病會議制定的診斷標準，腦梗死經(jīng)頭顱CT或MRI掃描均有明確的責(zé)任梗死病灶。所納入對象均對檢測項目知情同意。

排除標準：嚴重的心、肝、腎疾病及惡性腫瘤患者；心源性腦梗死或其他原因梗死；肌酸激酶升高；對他汀類藥物過敏或有禁忌證者；生化檢測2周內(nèi)有感染性疾病者。

1.2 一般資料

以2012年2月～2013年6月入住江門市人民醫(yī)院的缺血性腦血管病患者彩超檢出頸動脈IMT增厚者為研究對象，統(tǒng)一編號，應(yīng)用隨機數(shù)字表分為兩組：A組40例，其中男24例，女16例，年齡40～79歲，平均（60.2±7.6）歲，采用2011年缺血性腦血管疾病治療指南常規(guī)治療并加用每日20 mg劑量阿托伐他汀；B組40例，其中男21例，女19例，年齡43～76歲，平均（62.0±5.8）歲，給予常規(guī)治療并加用每日40 mg劑量阿托伐他汀。兩組患者在年齡、性別方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 研究方法

入選患者均經(jīng)過詳細的神經(jīng)系統(tǒng)檢查，血壓的測量及完善空腹血糖、血脂、肝腎功能、血常規(guī)、Hcy、CRP、頸動脈IMT等輔助檢查，詳細詢問并記錄患者的一般情況如年齡、性別、體重、吸煙史及飲酒史等及既往病史包括糖尿病病史、高血壓病史、脂代謝紊亂史、冠心病史、腦血管病史等。對所有患者隨訪6個月，記錄初診、治療1、3、6個月時的Hcy及CRP，初診及治療6個月時的頸動脈IMT。

1.4 頸動脈超聲

采用SIEMENS ACUSON sequoia512彩色多普勒超聲儀，探頭頻率為5 MHz。患者取仰臥位，使頸部充分伸展，從頸動脈起始處自下而上連續(xù)進行縱向掃查，側(cè)重探查雙側(cè)頸總動脈、頸動脈膨大部和頸內(nèi)動脈起始處，記錄頸動脈IMT。診斷標準[1]：以1.0 mm＜IMT≤1.2 mm為內(nèi)膜厚度，厚度＞1.2 mm為斑塊，且局限性回聲結(jié)構(gòu)突出管腔（回聲可不均勻或伴聲影）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件統(tǒng)計分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組同型半胱氨酸水平比較

兩組患者在治療1、3、6個月復(fù)診時的Hcy水平下降，與初診時比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。并且B組患者治療6個月后Hcy水平較A組患者明顯降低，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組同型半胱氨酸水平比較（μmol/L，x±s）

2.2 兩組C反應(yīng)蛋白水平比較

兩組患者在治療1、3、6個月復(fù)診時的血清CRP水平下降，與初診時比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。并且B組患者治療6個月后CRP水平較A組患者明顯降低，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組C反應(yīng)蛋白水平比較（mg/L，x±s）

2.3 兩組頸動脈IMT水平比較

A組患者初診時頸動脈IMT為（1.25±0.12）mm，治療6個月后復(fù)查IMT為（1.07±0.13）mm，B組患者初診時頸動脈IMT為（1.24±0.11）mm，治療6個月后復(fù)查IMT為（0.95±0.15）mm，兩組患者治療前頸動脈IMT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療6個月復(fù)診頸動脈IMT降低，與初診比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。B組與A組比較，降低幅度更大，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 用藥安全性觀察

兩組患者均順利完成治療，未出現(xiàn)肝功能損害、肌肉疼痛及藥物過敏等并發(fā)癥。

3 討論

隨著社會老齡化，腦血管病尤其是缺血性腦血管病呈逐年上升趨勢。研究證實，動脈粥樣硬化是導(dǎo)致缺血性腦血管病的常見原因。頸動脈狹窄是急性腦梗死發(fā)生的重要原因。Hcy、CRP作為新近發(fā)現(xiàn)的缺血性腦血管病的危險因素[2]，亦愈來愈受到重視。

Hcy是一種含巰基的氨基酸，它是蛋氨酸循環(huán)過程中的一個重要中間產(chǎn)物，其本身并不參加蛋白質(zhì)的合成。自McCully[3]在1969年首次提出高Hcy血癥是引起動脈粥樣硬化的重要因素以來，高Hcy作為腦梗死新發(fā)現(xiàn)、可干預(yù)的危險因素，越來越受到臨床上的重視。董少軍等[4]研究表明高Hcy血癥與動脈粥樣硬化程度呈正相關(guān)，在動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。有關(guān)高Hcy致病機制尚不清楚，但普遍認為高Hcy是一種血管損傷性氨基酸，可直接造成血管內(nèi)皮細胞損傷和血管功能異常[5]。炎癥過程在動脈粥樣硬化的致病機制中起著關(guān)鍵作用。CRP是由肝臟產(chǎn)生的一種急性時相蛋白，是反映炎癥的非特異性的敏感指標，血清CRP水平與動脈粥樣硬化的嚴重性相關(guān)[6]，因此，可用CRP來評價動脈粥樣硬化的狀態(tài)。許多學(xué)者認為動脈粥樣硬化實際上是一個炎性反應(yīng)過程，缺血性腦卒中急性期反應(yīng)以IL-6的激活為標志誘導(dǎo)產(chǎn)生應(yīng)激蛋白（如CRP、纖維蛋白、淀粉樣蛋白A），引起炎性反應(yīng)，動脈內(nèi)膜的局部炎性反應(yīng)可引起內(nèi)膜增厚和斑塊破裂，導(dǎo)致腦血管病的發(fā)生[7]。研究發(fā)現(xiàn)頸動脈IMT增加是預(yù)測心腦血管患病率及病死率的獨立危險因素，測量頸動脈IMT可作為早期動脈粥樣硬化可靠的評價指標[8]。Crouse等[9]研究發(fā)現(xiàn)IMT與動脈粥樣硬化危險因素數(shù)量間存在相關(guān)性，IMT的進展程度與速度更能反映或預(yù)測心腦血管并發(fā)癥；同時發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者中頸總動脈IMT每增加0.1 mm，腦卒中的發(fā)生率增加1.8倍[10]。

他汀類降脂藥為HMG-CoA還原酶抑制劑，一方面通過有效地降低總膽固醇和低密度膽固醇，穩(wěn)定粥樣硬化斑塊，同時還具有調(diào)脂作用，如改善血管內(nèi)皮功能、減輕炎癥反應(yīng)、抗氧化、抗凝等作用，從而降低腦血管事件的發(fā)生率。

阿托伐他汀主要是通過減輕氧化應(yīng)激、硝基化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)以減輕動脈粥樣硬化。在腦梗死的應(yīng)用中，阿托伐他汀可以抑制炎癥因子聚集，抑制巨噬細胞移動[11-12]；對于軟斑塊而言，穩(wěn)定斑塊、減少斑塊破裂發(fā)生，預(yù)防和減少急性腦梗死的發(fā)生[13-17]。因此，阿托伐他汀在臨床急性腦梗死的應(yīng)用具有積極的作用，但具體使用多大劑量臨床醫(yī)師尚沒有一致的觀點。本研究分別采用每天20 mg劑量的阿托伐他汀及40 mg劑量的阿托伐他汀治療缺血性腦血管病合并有頸動脈IMT增厚者，探討應(yīng)用不同劑量阿托伐他時對Hcy、CRP及頸動脈IMT的影響。結(jié)果顯示：阿托伐他汀應(yīng)用1個月可以明顯降低Hcy、CRP水平，連續(xù)應(yīng)用6個月可以降低頸動脈IMT，并且大劑量組效果更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，兩組的藥物不良反應(yīng)相當。

綜上所述，缺血性腦血管疾病與動脈粥樣硬化有密切關(guān)系，Hcy、CRP增高與動脈硬化斑塊活動有密切關(guān)系，頸動脈IMT是反映動脈硬化的早期敏感指標，而阿托伐他汀能夠降低血清Hcy、CRP水平，減少頸動脈IMT，并且40 mg劑量組效果更明顯，不良反應(yīng)相當。實驗結(jié)果為缺血性腦血管病的二級預(yù)防在應(yīng)用阿托伐他汀時劑量選擇方面提供理論依據(jù)。由于本研究樣本數(shù)量有限，觀察時間不夠長，遠期治療作用有待今后進一步研究。

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Effect of Artorvastatin on homocysteine,C-reactive protein and carotid artery intima-media thickness in patients with ischemia cerebrovascular disease

WAN Tingyu WANG Dan LI Yan
The People's Hospital of Jiangmen City,Guangdong Province,Jiangmen 529020,China

ObjectiveTo investigate the effect of Atorvastatin on homocysteine(Hcy),C reactive protein(CRP)and carotid artery intima-media thickness(IMT)in patients with ischemic cerebrovascular disease.MethodsThe patients who met the inclusion criteria at Department of Neurology in the People's Hospital of Jiangmen City from February 2012 to June 2013 were randomly divided into two groups,40 cases in group A(using the 2011 guidelines for the treatment of ischemic cerebral vascular disease,conventional therapy plus Atorvastatin 20 mg daily dose),40 cases in group B(conventional therapy plus 40 mg daily dose of Atorvastatin).All patients were followed up for 6 months,recording of newly diagnosed,treatment for 1 month,3 months and 6 months of Hcy and CRP,the newly diagnosed and treatment of 6 months of the carotid artery IMT.ResultsFor the patients with ischemic cerebral vascular disease and with carotid artery IMT thickening,continuous application of Atorvastatin for 1 month could significantly decrease Hcy,CRP level,continuous use for 6 months could reduce the carotid artery IMT,and the effect was more significant in group B than thatin group A in decreasing Hcy,CRP and artery IMT,the differences were statistically significant(P＜0.05),adverse drug reactions of the two groups was quite.ConclusionAtorvastatin can reduce Hcy,CRP and carotid artery IMT in patients with ischemic cerebrovascular disease,and the effect of the large dose group is more obvious.The adverse reactions of the two groups are quite.

Atorvastatin;Carotid artery intima-media thickness;C-reactive protein;Homocysteine

R743.3

A

1673-7210（2014）03（b）-0079-04

2013-12-17本文編輯：張瑜杰）

廣東省江門市第二批科技計劃項目（項目編號：江科[2012108號]）。