免疫抑制劑硫唑嘌呤治療炎性腸病不良反應分析

樂嵐，劉建平

免疫抑制劑硫唑嘌呤治療炎性腸病不良反應分析

樂嵐，劉建平

目的探討免疫抑制劑硫唑嘌呤治療炎性腸病不良反應情況，指導臨床用藥。方法炎性腸病患者45例，均使用硫唑嘌呤治療，15例出現不良反應，分析患者一般情況、用藥情況、不良反應及轉歸。結果15例不良反應分別有血液系統損害5例，感染4例，胃腸道反應3例，肝功能異常2例，皮疹1例，對癥處理后均緩解。結論應重視硫唑嘌呤用藥患者的臨床表現，以減少嚴重不良反應的發生。

硫唑嘌呤；炎性腸病；不良反應

硫唑嘌呤（AZA）是一種甲基咪唑替代6-硫基嘌呤（6-MP）結構中的氫與硫原子而形成的非特異的免疫抑制劑，在體內通過抑制淋巴細胞的增殖，而產生免疫抑制作用。其臨床上廣泛用于移植后免疫抑制及各種自體免疫或慢性炎癥性疾病，如類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、皮膚病和腸道炎癥疾病，一般與糖皮質激素和/或其他免疫抑制劑等聯合治療[1]。隨著AZA的廣泛使用，其相關不良反應報道屢見不鮮。本文旨在探討炎性腸病（IBD）患者服用AZA的不良反應及處理，以指導臨床正確規范使用。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2010年10月至2013年3月寧波市第二醫院收治的IBD患者45例，均使用AZA治療。IBD的診斷采用2000年中華醫學會消化病學分會對IBD診斷治療規范的建議中提出的診斷標準[2]，均符合。

1.2 方法分析患者一般情況、用藥情況、不良反應及轉歸。

2 結果

2.1 一般情況45例患者中男26例，女19例；年齡15～70歲，平均（42.5±6.7）歲。原發疾病為潰瘍性結腸炎（UC）29例，克羅恩病（CD）16例；病程0.5～13年，平均（5.5±6.4）年。大部分患者開始AZA治療前均使用激素及柳氮磺胺吡啶或5-氨基水楊酸。所有患者都進行了較密切的監測，每周查血常規及肝腎功至少1～2次。本組患者起始AZA口服劑量為（25～100）mg/d，平均（44.5±10.4）mg/d。服用AZA累積量最高為2例女性CD患者，達23.6g，1例出現不良反應，1例未出現不良反應。

2.2 不良反應類型、發生率及發生時間

45例患者中15例患者出現不良反應，發生率33.4%。15例患者中男8例，女7例；年齡17～60歲，平均（35.5±4.4）歲。原發疾病為潰瘍性結腸炎10例，克羅恩病5例。不良反應發生時間為治療1周至18個月，平均4.3個月。12例發生在用藥1個月內。

15例不良反應分別有血液系統損害5例，均出現不同程度的白細胞減少，1例有粒細胞輕度缺乏；用藥后1周至14個月內出現，平均2.4個月；2例發生在用藥后1個月。感染4例，其中腸道感染3例，胸膜炎1例；用藥后8周至18個月內出現，平均5.7個月；1例發生在用藥后1個月。胃腸道反應3例，其中惡心嘔吐1例，腹瀉1例，腹痛、上腹燒灼感1例；用藥后1周至2個月內出現，平均3.6周。肝功能異常2例，轉氨酶升高1例，黃疸1例；用藥后1周至2個月內出現，平均3.4周。皮疹1例，用藥后3周出現。2.3不良反應的處理白細胞減少者均繼續AZA治療，1例減量后恢復，余患者自行恢復；感染者經抗感染治療后均緩解；1例胃腸道反應不能耐受的患者停藥后緩解，其余患者加用促動力、抑酸治療后癥狀緩解；肝功能異常均為輕度，加用保肝治療后恢復；皮疹患者增加激素用量后緩解。

3 討論

AZA是硫嘌呤的前體藥，不良反應主要分為劑量依賴性和非劑量依賴性。常見的不良事件包括惡心、嘔吐、周身不適和骨髓抑制，相對少見的有肝毒性和胰腺炎，另外長期使用可能誘發腫瘤。國外報道因不良反應而停用AZA治療的比例高達29%[3]。目前國內尚未見相關報道。其早期不良反應(EAR)為非劑量依賴的特異質反應，指的是開始治療后1個月內出現的不良反應，表現為惡心、嘔吐、關節痛、發熱及流感樣表現等急性癥候群，也包括其他表現如急性胰腺炎及皮疹等[4]。研究顯示，EAR是造成IBD患者終止AZA治療的最常見原因。本研究觀察到45例患者中15例患者出現不良反應，發生率33.4%，低于相關文獻報道[5]；其不良反應見于血液系統損害、感染、胃腸道反應、肝功能異常和皮疹，和相關文獻報道基

本相似[5]，未出現胰腺炎和淋巴瘤等。

血液系統損害是國內外臨床實踐和文獻報道中最為常見的一類不良反應，臨床表現為白細胞（WBC）減少、中性粒細胞減少及全血細胞等。其中WBC減少的速度越快，表明骨髓抑制越嚴重，嚴重者可致命。臨床結果顯示，AZA所致的血液系統毒性主要與硫代嘌呤甲基轉移酶（TPM T）的活性和遺傳多態性有密切關系。由于該系統損害是可逆的，只要加強臨床監測，并及時減量或停藥，或采取升WBC治療，可避免血液系統危象的出現[1]。本組患者出現血液系統損害5例，均出現不同程度的白細胞減少，1例有粒細胞輕度缺乏。

臨床實踐表明，患者在接受AZA單獨治療或與其他免疫抑制劑（尤其是皮質類固醇制劑）聯合用藥時，由于處于較高的免疫抑制狀態，會增加對病毒、真菌和細胞感染的易感性。而一些特殊感染由于預后差，導致死亡率攀升[1]。本組患者出現感染4例。因此，臨床醫師應充分做好預后工作，及時診斷并合理應用抗生素，可避免嚴重后果的發生。

肝臟毒性也是AZA的常見不良反應。臨床顯示，器官移植患者長期服用AZA可能會導致罕見、致命的肝臟損害，因此，臨床應密切監測肝酶學變化并及時調整給藥方案。胃腸道癥狀一般較輕，對癥治療均可緩解，少數患者不能耐受。本組患者出現胃腸道反應3例，其中惡心嘔吐1例，腹瀉1例，腹痛、上腹燒灼感1例。不良反應可能出現在療程中任何時間[6]，本研究觀察到不良反應發生時間為治療1周至18個月，平均4.3個月。12例發生在用藥1個月內。表明不良反應多發生于用藥早期。

闡明AZA產生不良反應對于IBD的治療至為重要。一旦停止該藥，其余的免疫制劑和生物制劑，如甲氨喋呤、英夫利昔單抗、來氟米特，都有更多的局限性，包括成功的臨床經驗缺乏、花費大、不良反應多等。因此，常規進行AZA代謝物的血清檢測，并對相關代謝酶通道進行基因分析，必然會促進AZA在臨床的更廣泛的應用。

[1]裴麗,羅艷,李翔硫.唑嘌呤不良反應的臨床表現與安全用藥[J].實用藥物與臨床, 2013,16（9）:845-847.

[2]中華醫學會消化病學分會.對炎癥性腸病診斷治療規范的建議[J].中華內科雜志,2001,40(2):138.

[3]Navarro F,Hanauer S.Treatment of inflammatory boweldisease:safety and tolerability issues[J].Am JGastroenterol, 2003,98:18.

[4]Dejong DJ,GoulletM,Naberth J.Side effects of azathioprine in patientswith Crohn's disease[J].Eur JGastroenterolHepatol,2004,15(2):207.

[5]劉繼喜,李冰,孫鋼.炎性腸病患者服用硫唑嘌呤的不良反應及處理[J].臨床消化病雜志,2006,18（5）:268-269.

[6]丁輝,錢家鳴,單科曙.硫唑嘌呤治療炎癥性腸病的不良反應分析[J].臨床消化病雜志,2011,23（1）:40-42.

10.3969/j.issn.1671-0800.2014.06.047

R733.71

A

1671-0800(2014)06-0726-02

315010 寧波，寧波市第一醫院（樂嵐）；寧波市第二醫院（劉建平）

劉建平，Email：nblelan@163.com