硼替佐米治療多發性骨髓瘤療效觀察

宋燕萍，樂靜，萬斌，戴輝，諶登兵，支雅軍，舒文秀，吳竹波，周佳妮

硼替佐米治療多發性骨髓瘤療效觀察

宋燕萍，樂靜，萬斌，戴輝，諶登兵，支雅軍，舒文秀，吳竹波，周佳妮

目的觀察以硼替佐米為主的化療方案治療多發性骨髓瘤的療效和不良反應。方法收集20例初治及復發難治多發性骨髓瘤患者，以含有硼替佐米的聯合化療方案進行治療，統計有效率，觀察不良反應。結果完全緩解4例，接近完全緩解4例，部分緩解5例，總有效率達65%，死亡3例；主要不良反應為骨髓抑制、周圍神經病變及感染，均經對癥及抗感染治療后好轉。結論硼替佐米治療初治和復發難治的多發性骨髓瘤，療效較好，不良反應可以耐受。

硼替佐米；多發性骨髓瘤；聯合藥物療法

多發性骨髓瘤（MM）是一種多發于中老年人的惡性漿細胞腫瘤，其特征是骨髓中漿細胞克隆性增殖，并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段，常侵犯多處骨組織，臨床表現有骨痛、高鈣血癥及腎功能不全等，傳統治療方案如MP(馬法蘭+強的松)、VAD（長春新堿+阿霉素+地塞米松）療效欠佳。硼替佐米是世界第一個被批準用于治療MM的蛋白酶體抑制劑，對初發及復發難治性MM均有較好療效。筆者應用硼替佐米聯合化療方案治療初發及復發難治性MM患者20例，療效滿意。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2008年5月至2013年11月寧波市醫療中心李惠利醫院收治的MM患者20例，其中男10例，女10例；年齡39～78歲；中位年齡60歲；IgG型9例，IgA型8例，輕鏈型2例，不分泌型1例；初治15例，復發難治5例；發病時合并骨痛9例，腎功能損害5例，高鈣血癥4例；按Durie-Salmon分期Ⅲ期17例，Ⅱ期2例，I期1例。所有患者根據張之南主編的《血液病診斷及療效標準》[1]確診。

1.2 治療方法所有患者均采用以下4種聯合方案中的1種，包括PD（硼替佐米+地塞米松）方案10例，PDT（硼替佐米+地塞米松+反應停）方案2例，PAD（硼替佐米+阿霉素或脂質體阿霉素+地塞米松）方案3例，PCD（硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松）方案5例，具體為：硼替佐米每次1.3 mg/m2第1、4、8、11天，地塞米松20 mg第1、2、4、5、8、9、11、12天，沙利度胺200 mg每天一次，持續口服，阿霉素10mg，第1～4天，脂質體阿霉素40 mg，第4天，環磷酰胺0.4 g，第1～3天，所有患者在治療中加用雙磷酸鹽制劑，療程結束后間歇1～2周進行下一療程，療程中常規予阿昔洛韋片口服預防病毒感染。

1.3 療效判斷療效評價參考EBMT/ ABMT標準[2]，生存期為自確診之日起至患者死亡（任何原因）或末次生存隨訪日為止。

2 結果

2.1 療效觀察20例患者中，完全緩解(CR)4例，接近完全緩解(nCR)4例，部分緩解(PR)5例，輕微緩解（MR）2例，未緩解（NR）5例，CR率40%（8/20），總有效率(CR+PR)為65%(13/20)。其中4例患者因各種原因僅完成1個療程，3例初發患者顯效，1例復發患者無效，3例顯效患者中，1例因嚴重周圍神經病變而改用地塞米松及沙利度胺維持治療，但在1療程后獲得了nCR，其余2例MR。其余16例患者均使用2個療程以上，平均療程數4.2個，其中CR4例，nCR3例，PR5例，無效4例，總有效率為75% (12/16)。獲得CR/nCR的7例患者，4例在接受2個療程治療后即獲得CR或nCR，3例在接受3個療程治療后獲得CR或nCR。其中1例患者達CR后進行了自體造血干細胞移植，已持續緩解64個月。所有骨痛患者治療后骨痛均逐漸減輕，4例高鈣血癥患者經1個療程后血鈣恢復正常，腎功能不全均有不同程度改善。

2.2 不良反應6例患者發生血小板減少及白細胞減少，以血小板減少更為多見，多為I～II級，僅有2例患者血小板達30×109/L以下；16例患者在治療過程中出現不同程度感染，其中2例繼發帶狀皰疹感染；周圍神經病變10例，3例有輕度的消化道反應。

2.3 隨訪所有患者均從使用硼替佐米時納入隨訪，隨訪至2013年11月，中位隨訪時間22個月，所有20例患者中死亡3例，其中初發2例，復發難治1例。其余17例中位生存期21個月。其中4例僅完成1療程的患者中，1例nCR患者目前已存活67個月，其余兩例存活至今，分別存活24個月及14個月。

3 討論

多年來MM常用的化療方案主要為MP、VAD等傳統方案，療效均不理想，緩解率低。新藥蛋白酶體抑制劑硼替佐米可以通過多種機制對MM產生良好的抗腫瘤效應。其主要抗腫瘤機制為：通過阻止蛋白酶體的降解，直接介導骨髓瘤細胞凋亡；與多種靶蛋白結合，上調p53表達，逆轉骨髓瘤細胞耐藥性；刺激成骨細胞分化，加速骨骼重建[3]；通過降低破骨細胞的活性，阻礙骨髓瘤細胞的生長，從而減少骨質破壞。

近年來，國內外多項臨床研究發現硼替佐米對初發及復發難治性MM均有明顯療效，緩解率在80%以上[4-6]。Oakervee等[5]用PAD（硼替佐米+阿霉素+地塞米松）方案對21例初發MM患者進行治療，5例CR，15例PR，總緩解率95%。而國內Yuan等[7]報道，不同劑量PD(硼替佐米+地塞米松)方案治療復發難治MM患者共157例，獲得76%的總有效率。本研究20例患者對以硼替佐米為主的化療方案治療有效率達65%，CR/nCR率達40%，與以上研究結果相比偏低，但剔除4例僅使用1個療程患者，其余16例患者總有效率(CR+PR)達到75%(12/16)，與以上結果相近。相對傳統方案，硼替佐米治療MM顯效較快。本研究獲得CR/nCR的8例患者中，4例在接受2個療程治療后即獲得CR/nCR，3例在接受3個療程治療后獲得CR/nCR，1例患者只使用了1個療程即達到了nCR，起效時間遠低于傳統治療方案。

硼替佐米為主的化療方案主要不良反應為周圍神經病變、血小板減少、感染及消化道反應[8]。本研究中10例患者出現周圍神經病變，表現為肢端麻木疼痛，其中2例早期使用硼替佐米病例表現為全身肌肉萎縮無力而不得不終止硼替佐米治療，此后所有病例在使用硼替佐米前均予胸腺肽、阿米福汀或靜脈丙球等藥物進行預防，均未出現II級以上周圍神經病變。血液系統不良反應主要為血小板減少，大多程度較輕且可逆。本研究6例患者均為I～II級，感染也是常見的不良反應之一，以上呼吸道感染為主，其次為肺部感染，痰培養發現草綠色鏈球菌、銅綠假單胞菌、白色念珠菌和曲霉菌等，給予聯合抗細菌和真菌治療后均好轉。臨床觀察到，含硼替佐米的方案在治療過程中帶狀皰疹發病率較傳統方案明顯升高。Tong等[9]報道約有60%的MM患者在使用硼替佐米治療后發生帶狀皰疹感染。故筆者在硼替佐米療程中常規予阿昔洛韋片預防性治療，取得了良好的療效，僅有2例老年患者繼

發感染，予阿昔洛韋治療后好轉，未影響后續治療。

[1]張之南,沈悌.血液病診斷及療效標準[M]. 3版.北京:科學出版社,2007:232-235.

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[4]Palumbo A,AmbrosiniMT,Benevolo G, etal.Bortezomib,melphalan,prednisone and thalidomide for relapsedmultiplemyeloma[J].Biood,2007,109:2767-2772.

[5]OakerveeHE,PopatR,Curry N,etal.PAD combination therapy(PS-341/bortezom ib; doxorubicin and dexamethasone)for previously untreated patients with multiple myeloma[J].B r JHaem atol,2005,129: 755-762.

[6]王孟昌,陳麗梅,王懷宇,等.硼替佐米在治療多發性骨髓瘤中的臨床應用[J].陜西醫學雜志,2011,40(2):204-206.

[7]Yuan ZG,Jin J,Huang XJ,etal.Different dose combinations of bortezom ib and dexamethasone in the treatmentof relapsed or refractorymyeloma:an open-label,observational,multi-centerstudy in China[J]. Chin Med J,2011,124(19):2969-2974.

[8]Curran MP,M ckeage K.Bortezom ib:a review sof itsuse in patientswithmultip le myeloma[J].Drugs,2009,69(7):859-888.

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10.3969/j.issn.1671-0800.2014.06.054

R551.3

A

1671-0800(2014)06-0738-03

315040 寧波，寧波市醫療中心李惠利醫院

宋燕萍，Email：nbsongyanping@126.com