活性維生素D在防治老年骨質疏松癥的應用進展

熊安，余晶波

·講座與綜述·

活性維生素D在防治老年骨質疏松癥的應用進展

熊安，余晶波

鈣劑和維生素D是治療骨質疏松癥的基礎用藥。真正發揮生物活性作用的是維生素D的活性代謝產物，簡稱活性維生素D。對老年人群而言，活性維生素D在骨質疏松癥防治領域內有重要地位。本文對活性維生素D在老年骨質疏松癥防治中的應用綜述如下。

1 維生素D的代謝與維生素D受體（VDR）

維生素D是一種脂溶性激素，它在皮膚由7-脫氫膽固醇經290～330 nm波長的紫外線（UVB）照射轉化為活性羥化的維生素D而起作用。在人體內，維生素D在肝臟微粒體細胞色素P450的作用下，維生素D側鏈的25位發生羥基化，生成25-羥維生素D（25(OH)D），最后在腎臟線粒體1羥化酶（CYP27B1)作用下，A環的1位羥基化，轉化為它的活性形式1，25-二羥維生素D（1，25(OH)2D)。活性代謝產物1，25(OH)2D進入細胞并與核受體超家族的VDR結合。配體依賴的VDR與維甲類受體（RXR）形成二聚體。VDR/RXR復合物與靶基因上的維生素D反應元件結合，進而調節轉錄活性。VDR在體內的生物學作用主要是介導維生素D的細胞作用。位于腸道和腎臟的VDR可分別增加小腸和腎臟近端小管對鈣、磷的吸收；位于骨組織上的VDR的作用則是雙向的，成骨細胞上的VDR可以促進骨橋蛋白和骨鈣蛋白的合成，參與骨的形成和礦化，而破骨細胞上的VDR則可抑制其增殖并促進其分化和骨中鈣、磷的釋放。VDR的基因多態性對骨質疏松癥影響尚存在爭議，需要更多的流行病學及病因學研究[1]。

2 活性維生素D的作用機制

2.1 活性維生素D對骨形成的作用

較高劑量的維生素D及其類似物，刺激骨形成，具有骨合成作用。活性維生素D調節鈣結合蛋白，促進腸道對鈣的吸收，增加腎小管對鈣的重吸收，減少鈣從尿中流失促進腸鈣吸收，提高血鈣濃度，為鈣在骨中沉積、使骨礦化提供原料，對刺激骨形成起了間接的作用。活性維生素D還可以直接作用于成骨細胞，調節成骨細胞的分化和發育，保護成骨細胞，減緩衰老。1，25（OH）2D3受體在成骨細胞比較集中，1，25（OH）2D3能增加成骨細胞轉化生長因子（TGF-）的合成及胰島樣生長因子l（IGF-1）受體的數量。成骨細胞數量不足和功能缺陷在骨質疏松癥中所起的作用較過去設想的更加重要。

2.2 活性維生素D對骨吸收的作用

臨床劑量的活性維生素D能直接作用于成骨細胞抑制骨吸收。一方面它通過改變鈣內分泌系統來抑制成骨細胞核因子配體受體激動劑（RANKL）表達；另一方面，它影響骨髓間質干細胞前體分化成成骨細胞，抑制RANKL表達。活性維生素D還可直接作用于破骨細胞前體抑制破骨細胞形成。它阻斷RANKL誘導的破骨細胞分化；抑制破骨細胞形成重要轉錄因子c-Fos表達；刺激破骨細胞生成阻滯劑干擾素表達。而Takahashi等[2]發現在體外活性維生素D具有與體內相反的效應，可誘導骨吸收。

2.3 活性維生素與甲狀旁腺的關系

活性維生素D可通過增加腸鈣吸收間接地抑制PTH，也可直接抑制甲狀旁腺細胞增生，并通過降低PTHmRNA合成速率，干擾PTH基因轉錄，抑制PTH合成[3]。被維生素D誘導的鈣敏感受體（CaSR）表達增高可使甲狀旁腺細胞對鈣離子濃度改變更敏感。Canadillas等[4]發現鈣離子濃度的急劇下降導致VDR表達降低，而鈣離子水平的升高將導致相反的效應。這反應了CaSR和VDR對甲狀旁腺細胞的交叉調節作用。血清1，25(OH)2D3濃度的降低削弱了對PTH分泌的正常抑制作用，從而導致繼發性甲狀旁腺功能亢進，增加骨的吸收。

2.4 活性維生素D對骨骼肌的作用

骨骼肌細胞也是活性維生素D的靶器官。活性維生素D通過1，25(OH)2D3受體調控肌肉細胞，誘導神經生長因子合成，以及在肌肉細胞膜水平上通過調節Ca2+通道、蛋白激酶A及C信號轉導的非基因途徑來影響肌肉的鈣代謝。最近一項關于評估補充維生素D對肌肉影響的meta分析發現，15組針對50歲及以上人群進行的隨機對照研究，在7組中發現維生素D對肌肉力量、身體影響，身體活動能力有積極作用[5]。骨骼與肌肉組織的功能性關系受到活性維生素D的調節。肌肉力量增加可以驅使骨骼力量的增加反應了骨骼的功能性適應[6]。與步態和平衡問題有關的少肌癥和肌無力在某種程度上將導致骨折風險增加[7]。

3 活性維生素D在老年骨質疏松癥的臨床應用

3.1 維生素D缺乏與骨質疏松癥由于食物攝取不足；老年人的活動減少以及隨之導致的陽光暴露不足；且老年人UVB照射誘導維生素D合成減弱，皮膚合成維生素D的能力僅為青年人的1/3；

同時體內1羥化酶活力隨著年齡增長而漸漸降低,腎臟生成的1，25(OH)2D3減少，所以老年人存在維生素D不足和缺乏的風險。一項進行了30多年的meta分析證實老年人血清25(OH)D水平降低與骨折風險增高有顯著聯系，補充維生素D可降低骨折風險[8]。Houston等[9]在預測殘疾發生率的傳統功能試驗中發現老年人的較差表現與低25(OH)D水平有關。一項對1 585名70～85歲老年女性研究發現血清25(OH)D低水平是老年女性生命質量（QOL）下降的重要因素[10]。嚴重維生素D缺乏將導致肌肉力量減弱和肌無力，從而發生跌倒和骨折危險。

3.2 活性維生素D的分類及其在骨質疏松癥的治療

3.2.1 骨化三醇是第一個應用于臨床的活性維生素D3類藥物，是已被闡明的40余種維生素D代謝產物中對骨和鈣代謝最具有生物學作用的一種。骨化三醇對鈣的吸收具有一定的促進作用，適于不同人群使用。一項對過去40年骨化三醇臨床應用的系統性文獻回顧發現，骨化三醇能有效減少骨質流失，刺激骨形成，減少骨吸收；且發現70歲以上老年女性骨化三醇組與對照組相比骨吸收下降顯著[11]。雖然骨化三醇單獨治療可減少骨量流失，但是對預防骨折的證據還不夠充分。有研究證明骨化三醇聯合其他藥物如二磷酸鹽、雌激素、降鈣素等，與單獨用藥相比可顯著提高BMD[12]。高鈣血癥是骨化三醇治療的一個常見并發癥，常引發被迫減藥或終止治療。高鈣血癥的發生與服藥頻率和服藥劑量緊密相關，間斷給藥可有效降低高鈣血癥的發生率。

3.2.2 阿法骨化醇從1981年開始作為骨質疏松癥治療藥物而廣泛使用。阿法骨化醇作為一種激素原或激素前體，區別于激素類的骨化三醇，長期服用不會帶來激素的不良反應。其只通過肝臟一步轉化，不經腎臟,在肝臟迅速羥化為1，25(OH)2D3，分布于腸道、骨等靶組織內并與其受體結合，這使阿法骨化醇在治療骨質疏松癥時具有良好的靶位性及高轉換性。阿法骨化醇對老年骨質疏松癥有良好療效，能顯著增強老年人肌肉強度，肌肉功能及平衡性，從而降低骨折及跌倒風險[13]。一項對2579位平均年齡74.1歲的老年人聯合應用阿法骨化醇與阿侖膦酸鈉的研究發現，其能顯著降低骨折和跌倒風險[14]。長期用藥，阿法骨化醇易導致高鈣血癥和高尿鈣，短期用藥者偶見輕度胃腸道反應，口服胃動力藥物對癥治療后可緩解，不影響繼續服藥。

3.2.3 艾爾骨化醇是繼阿法骨化醇后又一用于治療骨質疏松的新型活性維生素D3衍生物類藥物。它由1，25 (OH)2D3的2位置被羥丙基取代而成。它對易患維生素D缺乏的老年人尤為適合，其與CYP酶系代謝的藥物間很少產生相互作用，提高了老年患者聯合用藥的安全性。艾爾骨化醇改善骨密度與骨強度的療效優于骨化三醇和阿法骨化醇。一項對1 054位46～92歲骨質疏松患者的隨機雙盲試驗發現，與阿法骨化醇組相比，36個月治療后艾爾骨化醇組椎體性骨折發生率更低，并能更顯著地降低骨轉換的生物標記物及提高骨密度[15]。研究表明，艾爾骨化醇比阿法骨化醇降低3年內骨質疏松性骨折的效力更強，并在降低非椎骨骨折發生率也優于阿法骨化醇，這可能與艾爾骨化醇對BMD、骨骼結構和骨轉換的強效影響有關[16]。Hagino等[17]發現艾爾骨化醇和阿法骨化醇都能提高健康相關生命質量（HRQoL）評分，但在艾爾骨化醇組清楚地觀察到HRQoL評分從基線水平顯著提高。血鈣和尿鈣水平升高是艾爾骨化醇最常見的不良反應。艾爾骨化醇作為一種更優的骨質疏松治療藥物，將在全球抗骨質疏松癥戰役中發揮作用。

活性維生素D對骨質疏松高危人群和確診人群尤其是老年患者是必需的。活性維生素D類藥物都易造成高血鈣和高尿鈣，不推薦作為日常補充，長期應用應在醫師指導下使用，并定期監測血鈣和尿鈣水平，發現異常應減量或停藥。活性維生素D與其他抗骨質疏松藥物聯合使用效果更好。用活性維生素D治療骨質疏松癥在常用劑量范圍內總體是安全的，但由于其不良反應與狹窄的治療窗，活性維生素D的用量應根據患者的年齡、飲食攝入量、血漿25（OH）D水平、潛在疾病等來具體調節，維生素D缺乏者可能需要更大劑量的補充。建議把患者血清活性維生素D水平作為骨質疏松癥治療的常規檢查，指導臨床用藥，做到個體化治療。

[1]LiY,XiB,Li K,etal.Association betweenvitaminD receptorgenepolymorphismsand bonemineraldensity in Chinese women[J].MolBiolRep,2012,39(5):5709-5717.

[2]Takahashi N,Udagawa N,Suda T.Vitam in D endocrinesystem and osteoclasts[J]. Bonekey Rep,2014,3:495.

[3]Ritter CS,Brown AJ.Direct suppression of Pth gene expression by the vitamin D prohormones doxercalciferoland calcidiol requires the vitamin D receptor[J].JMol Endocrinol,2011,46(2):63-66.

[4]Canadillas S,Canalejo R,Rodriguez-Ortiz ME,etal.Upregulation of parathyroid VDR expression by extracellular calcium ismediated by ERK 1/2-MAPK signaling pathway[J].Am JPhysiolRenal Physiol, 2010,298(5):F1197-1204.

[5]Rejnmark L.Effectsofvitam in d onmuscle function and performance:a review of evidence from random ized controlled trials[J].Ther Adv Chronic Dis,2011,2(1): 25-37.

[6]PludowskiP,Holick MF,Pilz S,etal.Vitam in D effects onmusculoskeletalhealth, immunity,autoimmunity,cardiovascular disease,cancer,fertility,pregnancy,dementia and mortality-a review of recent evidence[J].Autoimmun Rev,2013,12 (10):976-989.

[7]M ithalA,Bonjour JP,Boonen S,etal.Impactofnutrition onm usclemass,strength, and performance in older adults[J].Osteoporos Int,2013,24(5):1555-1566.

[8]Lai JK,Lucas RM,Clements MS,etal. Hip fracture risk in relation to vitamin D supplementationand serum 25-hydroxyvitamin D levels:a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials and observational studies[J].BMC Public Health,2010,10:331.

[9]Houston DK,Tooze JA,Davis CC,etal.

Serum 25-hydroxyvitam in D and physical function in older adults:the cardiovascular health study all stars[J].JAm Geriatr Soc,2011,59(10):1793-1801.

[10]Ohta H,Uemura Y,Nakamura T,et al. Serum 25-hydroxyvitamin D level as an independentdeterminantofquality of life in osteoporosiswithahigh risk for fracture [J].Clin Ther,2014,36(2):225-235.

[11]Peppone LJ,Hebl S,Purnell JQ,etal.The efficacy of calcitriol therapy in themanagementofbone lossand fractures:aqualitative review[J].Osteoporos Int,2010,21 (7):1133-1149.

[12]Suh HW,Kim HO,Kim YS,etal.Theefficacy and safety of a combined alendronate and calcitriol agent(maxmarvil):a postmarketing surveillance study in korean postmenopausalwomen with osteoporosis[J].Korean JFam M ed,2012,33(6): 346-355.

[13]SchachtE,Ringe JD.Alfacalcidolimproves muscle power,muscle function and balance in elderly patientswith reduced bone mass[J].Rheumatol Int,2012,32(1):207-215.

[14]Schacht E,Ringe JD.Risk reduction of falls and fractures,reduction of back pain and safety in elderly high risk patients receiving combined the rapy with alfacalcidol and alendronate:a prospectivestudy[J]. Arzneimittelforschung,2011,61(1):40-54.

[15]Matsumoto T,Ito M,HayashiY,etal.A new activevitamin D3 analog,eldecalcitol,prevents the risk of osteoporotic frac tures--a randomized,active comparator, double-blind study[J].Bone,2011,49(4): 605-612.

[16]Nakamura T,Takano T,Fukunaga M,et al.Eldecalcitol ismore effective for the prevention of osteoporotic fractures than alfacalcidol[J].JBoneMinerMetab,2013, 31(4):417-422.

[17]Hagino H,Takano T,Fukunaga M,etal. Eldecalcitolreduces the risk of severevertebral fractures and improves the healthrelated quality of life in patientswithosteoporosis[J].JBone M iner M etab,2013,31 (2):183-189.

10.3969/j.issn.1671-0800.2014.06.080

R681

C

1671-0800(2014)06-0777-03

315010 寧波，寧波大學醫學院（熊安）；寧波市第二醫院（余晶波）

余晶波，Email:yujingbo@ medm ail.com.cn