蛛網膜下腔出血后皮質擴散性抑制機制的探討

趙性泉，李朝霞

專家論壇

蛛網膜下腔出血后皮質擴散性抑制機制的探討

趙性泉，李朝霞

蛛網膜下腔出血；皮質擴散性抑制；遲發性腦缺血；血管痙攣

蛛網膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是一種致命性疾病，病死率和致殘率高。SAH的主要原因是梭形動脈瘤破裂，早期動脈瘤破裂，患者可出現頭痛、惡心、嘔吐、意識喪失、顱神經缺損癥狀，感覺運動障礙及癲。早期出血的嚴重程度是SAH預后的決定因素[1]。早期出血及早期并發癥，如腦積水、呼吸衰竭和再出血后仍存活的患者，面臨發展為遲發性腦缺血(delayed cerebral ischemia， DCI)的風險。DCI一般發生在早期出血后3～14 d[1]，臨床癥狀為意識水平改變和(或)新發神經功能缺損癥狀[2]。DCI可能進展為腦梗死，引起永久性神經功能缺損、殘疾及死亡。事實上，這種持續性并發癥是動脈瘤完全處理以后存活患者致殘、致死的主要原因[3，4]。以往認為，這種遲發性血流量減少與腦血管痙攣(大動脈變窄)有關。然而，近期研究證明，針對血管痙攣進行靶向藥物治療后，SAH患者并不會獲得更好的神經學轉歸。因此，研究者對血管痙攣是否是遲發性腦缺血并發癥的唯一原因產生了質疑[5-7]。目前逐漸明確的是，遲發性腦缺血的病理過程是多因素的結果,認為皮質擴散性抑制是SAH后復雜病理因素的可能原因[8]。

1 血管痙攣和DCI

Ecker Riemenschneider等[4]在1951年首先報道了血管痙攣與DCI發生的關聯后，進行了大量的研究，試圖明確血管痙攣的病因，從而避免引起DCI。腦血管痙攣與DCI之間因果關系可基于動脈狹窄的時間確定，一般在SAH后的5～7 d達到峰值，隨后緩慢緩解[5]。然而，血管痙攣與DCI的臨床關系不盡相同：一些嚴重血管痙攣患者從未出現惡化，而一些病情惡化患者也并未出現血管痙攣。

針對預防血管痙攣的隨機、對照臨床試驗和近期的大型、多中心1期和2期conscious臨床試驗[6,7]的匯總分析發現，動脈狹窄這一概念并不足以解釋造成DCI的所有潛在病理學機制。conscious臨床試驗評價了克拉生坦(內皮素受體拮抗藥，用于阻斷動脈收縮)預防SAH后腦缺血和腦梗死的療效。盡管在接受克拉生坦治療的患者中需要對血管痙攣進行積極治療的患者下降了36%，但治療組和安慰劑組在遲發性腦缺血并發癥及不良轉歸發生率等方面的結果相似。這一結果對過去數十年間普遍認為的腦血管痙攣在DCI中的主導作用提出了質疑。因此，在研究DCI的潛在病因時，應該考慮血管痙攣之外的其他機制。目前的研究主要針對SAH后發生的與大血管狹窄無關的病理生理學過程，這些病理生理學過程與DCI的發生有密切關系。例如，初次出血導致的早期腦損傷、微血管痙攣、微循環功能障礙、微血栓形成、腦血流自動調節障礙和大腦皮質擴散性抑制都有可能參與了SAH后DCI的發病過程[8]。

2 皮質擴散性缺血和DCI

用貓試驗研究，為皮質內鉀離子和鈣離子敏感的微電極提供了SAH后發生皮質擴散性抑制(cortical spreading depression，CSD)的首要證據[9,10]。隨后在老鼠研究中使用彌散核磁成像證實了這一現象。在老鼠SAH模型中，蛛網膜下腔溶血時出現了皮質擴散性抑制現象[11]。這些研究僅限于出血后早期。Dreier等[12]在老鼠SAH模型模擬了SAH后蛛網膜下腔溶血的缺血狀態，發現存在擴散性缺血現象。局部微血管功能障礙所致的擴散缺血可引起皮質去極化的逆血流動力學反應。因為逆反應，去極化伴隨著嚴重的微血管痙攣，而非血管舒張[12-14]。與此同時，擴散缺血暫緩了皮質復極化；而延長的負性皮質直流電移位是擴散缺血的電生理特征。嚴重的擴散缺血足夠引起老鼠廣泛的皮質壞死[15]。基于試驗證據，提出了皮質擴散性抑制涉及DCI的假說[12]。因此，明確皮質擴散性抑制在SAH后的作用及其與其他病理過程，如血管痙攣、微循環功能障礙和微血栓的關系，可能對開展減少DCI的治療方法極為有用，并且能改善這種疾病的臨床預后。

3 皮質擴散性抑制的電生理特征及其擴散機制

皮質擴散性抑制現象于1944年由Leao在兔的皮質上首次發現并描述[16]，認為是大腦皮質對各種有害刺激的反應。CSD可以由高鉀離子、興奮性氨基酸、針刺或電刺激誘發[17]，其典型的特征是神經元和膠質細胞傳導的去極化波引起的突觸活動抑制。CSD以波的形式產生，自發源處向周圍擴散，傳播速度為2～5 mm/min，同時會引起一系列的血流動力學與病理生理學改變，如在缺腦回鼠類的大腦皮質，一側CSD沿著同側大腦半球傳播，并伴有細胞內外離子平衡、代謝活動、pH值及局部腦血流的可逆性變化[17]。

皮質電活動抑制主要是因為大腦離子穩定環境急劇衰竭，以及興奮性氨基酸流出神經細胞所致。CSD時，細胞大量去極化導致離子和神經遞質重新分布，包括細胞外鉀離子和谷氨酸增加，它們均能啟動額外的去極化，此循環持續進行最終導致神經元失活[17]。為了重新建立離子梯度，鈉離子和鈣離子泵被激活，以逆轉大量流入的陽離子[18]。

為了提供能量轉換，離子泵驅使神經元復極化，在正常大腦，CSD與區域性腦血流(cerebral blood flow，CBF)和氧供增加相關[17]。然而，腦損傷后，充血伴CSD會導致CBF減少，并且與去極化波傳播相伴(擴散性缺血)[14,19]。在動物模型中，許多病理條件，如缺氧、低血壓、微栓塞所致的短暫性缺血、低糖水平、細胞外高鉀離子濃度、一氧化氮消耗以及釋放的血紅蛋白被認為是引起CSD擴散性缺血的原因[12,20,21]。CBF下降伴CSD所致能量需求的增加可能進一步惡化神經元損傷[19]。新皮質應用包括血紅蛋白及高鉀離子濃度或低糖水平濃度誘發CSD和擴散性缺血，可導致皮質梗死[15]這一研究支持了這種假說。

4 皮質擴散性抑制和蛛網膜下腔出血

皮質擴散性抑制長期以來假設為先兆性偏頭痛的生理過程[22]。但是，在腦的病理性過程中，如缺血等情況下，目前的研究并沒有確定是否發生了CSD。過去數年中，許多使用硬膜下電極條的研究證實，血栓栓塞卒中、創傷性腦損傷、自發性腦出血和SAH的患者皮質中有CSD的存在[23-26]。在2006年，Dreier等[26]進行了一項前瞻性、多中心研究，共納入18例接受動脈瘤手術的SAH患者，采用在皮質下置入硬膜下電極條記錄CSD，以及CT或MRI證實DCI的方法來評估CSD和DCI的發生率和發生時間。皮質記錄電極發現CSD的發生率為72%，遲發性腦缺血發作的時間出現在再發CSD時。同時，遲發性腦缺血發作與進展性延長的皮質記錄電抑制超過60 min相關。為了進一步闡明CSD在SAH后DCI中的作用，2009年，Dreier等[23]對13例SAH患者同時進行了激光多普勒血流儀評估CBF和皮質電極記錄CSD。對于動脈瘤夾閉的SAH患者，置入一個單一的硬膜下電極條嵌入記錄電極來評估CBF。在選擇性患者組，氧探針插入鄰近大腦來記錄組織氧分壓。盡管樣本僅為限定的皮質區域，在13例中共有12例患者記錄到孤立的CSD。這些CSD與CBF的增加和下降均相關。在一些有氧傳感器的病例中記錄到，充血性CSD導致腦組織氧含量增加，而血流不足的CSD導致缺氧。對5例患者評估了再發叢集性CSD，發現其與低灌注相關。叢集發作導致皮質活動抑制2～3 h，1例患者皮質活動抑制長達60 h。低灌注伴叢集性CSD患者皮質活動抑制時間明顯長于孤立CSD的低灌注患者。叢集性CSD同時導致組織氧和皮質電極記錄明顯降低。在以往描述的研究中，叢集性CSD與記錄區域的遲發腦缺血相關。這些戲劇性的結果提示，CSD所致的能量消耗可能參與了DCI的病理過程。

另外，一項評估SAH患者CSD的發生率與DCI進展時間關系的研究發現， 75%患者記錄的CSD出現在SAH后5～7 d[27]。CSD同樣出現在沒有出現血管造影性痙攣的患者中。另一個評估CSD與DCI的研究[28]發現，13例SAH患者在進行動脈瘤手術過程中在大腦中動脈附近放置尼卡地平藥物，以減少近端血管收縮，有10例出現了自發性皮質去極化，5例出現輕度或中度血管痙攣。沒有血管痙攣但存在叢集性皮質抑制的5例進展為DCI。CSD與DCI的進展明顯相關。這些結果對近端血管收縮引起DCI的機制提出了質疑。

已有的這些數據提示，CSD是SAH后發生DCI的新原因。同時，這些數據還強調了這樣一個事實，即DCI有一個復雜的病理生理過程，多因素共同參與導致腦損傷。盡管血管痙攣不是DCI的唯一原因，但是它可能在降低CBF和降低CSD閾值上起作用。其他因素，如微循環功能障礙、微栓子，以及溶血副產物可能最終引起CSD。叢集性CSD后的低灌注可能引起神經元能量需求和能量底物運輸出現更大的不匹配，加速病理循環，最終導致腦梗死。為了進一步探討抑制CSD是否為預防DCI的可靠治療方法，需要更廣泛地理解SAH患者的CSD。如果CSD是SAH后神經元功能障礙的早期表現，那么抑制CSD的治療可能引起DCI下降和改善臨床預后。然而，如果CSD只在末端代謝衰竭處明顯，那么靶CSD治療可能不會使面臨死亡的腦組織存活。

在動物研究中，已經證實尼莫地平能夠糾正病理條件下CSD的逆血流動力學反應[12]。然而，目前SAH患者使用的劑量和公式并不能預防所有的CSD[23,26]。治療CSD的潛在目標包括，N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗藥，糾正大腦糖含量和缺氧。N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗藥改變了CSD，降低了與逆血流動力學反應相關的低灌注[14]。然而，N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗藥在損傷的腦組織中并沒有效果[23]。實驗中糖水平下降引起CSD，糾正糖水平可減輕CSD[15]。最后，已經發現氧含量增加可降低局部缺血老鼠模型梗死前去極化和改善CBF[29]。因此，氧運輸的增加可能能抑制SAH后的CSD，進而改善預后。氧氣療法在急性缺血性卒中研究中使用過[30]，但臨床經驗復雜，并且其減少CSD和改善預后的有效性仍不明確。

總之，基于現有研究的結果顯示，皮質擴散性抑制似乎是一種病理生理學過程，它與早期腦損傷、大血管和微血管痙攣、微血栓形成，以及腦血管自動調節功能障礙一起，可以導致DCI的發生。基于已有的有限證據，有必要在普通SAH人群中確定皮質擴散性抑制和SAH后疾病轉歸之間的關系。只有獲得了兩者的相關性，才能確定針對皮質擴散性抑制進行治療是否有助于改善SAH患者的轉歸。

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(2014-02-18收稿 2014-03-05修回)

(責任編輯 梁秋野)

趙性泉，博士,主任醫師，E-mail:zxq@vip.163.com

100050，首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經內科

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