晚期非小細(xì)胞肺癌多信號(hào)通路靶向治療新進(jìn)展

彭 亮,焦順昌 綜述 胡興勝 審校

晚期非小細(xì)胞肺癌多信號(hào)通路靶向治療新進(jìn)展

彭 亮1,焦順昌1綜述 胡興勝2審校

晚期非小細(xì)胞肺癌;多信號(hào)通路;靶向治療

近年來(lái)，晚期肺癌的信號(hào)通路相關(guān)研究取得了重大進(jìn)展，各種針對(duì)信號(hào)通路的靶向藥物的問(wèn)世，大大改善了部分晚期肺癌患者的預(yù)后。2011年，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所肺癌突變聯(lián)盟對(duì)超過(guò)500例肺癌患者的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行了基因檢測(cè)(10個(gè)驅(qū)動(dòng)基因)，發(fā)現(xiàn)54%的肺腺癌患者存在KRAS、EGFR、EML-ALK等基因的突變。由于KRAS、EGFR、EML-ALK等基因的突變均存在相關(guān)特定藥物的治療措施，不同的基因改變意味著將對(duì)肺癌治療的選擇產(chǎn)生重大影響[1]。

然而，肺癌存在基因異質(zhì)性，幾乎所有的單一信號(hào)通路阻滯的治療手段最終都出現(xiàn)了耐藥。基礎(chǔ)研究也證明，細(xì)胞組成成分的多樣性及基因表達(dá)的不同均導(dǎo)致了肺癌的異質(zhì)性[2]，而多條信號(hào)通路的阻滯則可能成為實(shí)體腫瘤靶向治療的新選擇。筆者就近年多信號(hào)通路治療晚期非小細(xì)胞肺癌(nonsmall cell lung cancer, NSCLC)的新進(jìn)展作回顧及介紹。

1 多靶點(diǎn)單藥治療

1.1 索拉非尼 甲苯磺酸索拉非尼是口服類小分子多靶點(diǎn)抑制藥，主要作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、FLT3、RET、c-KIT。索拉非尼的多靶點(diǎn)作用的特性使得它在肝癌和腎癌的治療方面表現(xiàn)出了優(yōu)越性。同時(shí)，在肺癌治療上，幾個(gè)大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗(yàn)也有了相關(guān)結(jié)果。筆者主要介紹NEXUS試驗(yàn)[3]。NEXUS入組了904例肺癌患者，入組要求為ⅢB-Ⅳ期、無(wú)腦轉(zhuǎn)移、初治非小細(xì)胞肺癌患者，按1∶1比例隨機(jī)分為吉西他濱順鉑加安慰藥和吉西他濱順鉑加索拉非尼兩組。治療方案為3周方案，吉西他濱1250 mg/m2靜脈滴注第1、8天，順鉑75 mg/m2靜脈滴注第1天，加索拉非尼400 mg/12 h或者用安慰藥，共治療6周期，6周期后患者繼續(xù)口服索拉非尼或安慰藥直至病情進(jìn)展或不良反應(yīng)不可耐受。2008年初，該試驗(yàn)尚未完全結(jié)束入組時(shí)，由于Ⅲ期臨床試驗(yàn)ESCAPE的結(jié)果顯示鱗癌患者使用索拉非尼存在治療風(fēng)險(xiǎn)，NEXUS試驗(yàn)在之后的入組中排除了鱗癌患者。因此，盡管有904例患者進(jìn)行了隨機(jī)試驗(yàn)，由于存在132例鱗癌患者，最終只有772例進(jìn)行了療效分析及統(tǒng)計(jì)。一線治療的結(jié)果顯示，在總生存期(overall survival, OS)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，吉西他濱順鉑加索拉非尼組為12.63個(gè)月，吉西他濱順鉑加安慰藥組為12.53個(gè)月。在無(wú)疾病進(jìn)展生存期方面則存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，索拉非尼組為6.1個(gè)月，安慰藥組為5.6個(gè)月(P<0.05)。Paz-Ares等[3]認(rèn)為，患者人群的選擇、含鉑類雙藥聯(lián)合化療與索拉非尼相互作用等因素導(dǎo)致了最終OS的陰性結(jié)果。目前，索拉非尼治療肺癌尚未找到明確的判斷預(yù)后的分子標(biāo)記物。

1.2 舒尼替尼 蘋(píng)果酸舒尼替尼屬于口服類小分子多靶點(diǎn)抑制藥，主要作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β、KIT、FLT3、CSF-1R、RET。蘋(píng)果酸舒尼替尼的Ⅲ期臨床試驗(yàn)以SUN1087為代表。SUN1087試驗(yàn)是多中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，共入組了734例復(fù)治的晚期MSCLC患者，對(duì)比舒尼替尼聯(lián)合厄洛替尼與舒尼替尼聯(lián)合安慰藥的療效[4]。治療方案為舒尼替尼37.5 mg/d，厄洛替尼150 mg/d或者安慰藥。結(jié)果顯示，在PFS方面，聯(lián)合組為3.6個(gè)月，單藥組為2.0個(gè)月(P=0.0023)；不過(guò)在OS方面，聯(lián)合組為9.0個(gè)月，單藥組為8.5個(gè)月(P=0.1388)。進(jìn)一步的亞組分析則提示，對(duì)亞裔人群而言，舒尼替尼聯(lián)合組相較單藥組有更大的優(yōu)勢(shì)，PFS分別為31.2周和15.2周，客觀有效率(objective respond rate, ORR)分別為38.5%和13.7%。亞組的結(jié)果再次提示，患者的種族可能影響藥物的療效[4]。

1.3 凡德他尼 屬于口服類小分子多靶點(diǎn)ATP酶抑制藥，主要作用于VEGFR-2、EGFR、 RET。凡德他尼的Ⅲ期臨床試驗(yàn)以ZODIAC、ZEPHYR、ZEST為代表。ZODIAC試驗(yàn)共入組了1391例晚期NSCLC患者用以二線治療，對(duì)比凡德他尼聯(lián)合多西他賽與凡德他尼聯(lián)合安慰藥的療效[5]。治療方案為凡德他尼100 mg/d，多西他賽75 mg/m2靜脈滴注(每3周第1天)，最多6周期。結(jié)果顯示，在PFS方面，聯(lián)合組為4個(gè)月，單藥組為3.2個(gè)月(P<0.0001)；在OS方面，聯(lián)合組為10.3個(gè)月，單藥組為9.9個(gè)月(P=0.196)。ZEPHYR試驗(yàn)共入組了924例晚期NSCLC患者，所有患者均為既往EGFR-TKI(表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制藥)治療耐藥的患者，對(duì)比單藥凡德他尼與安慰藥的療效[6]。結(jié)果顯示，在PFS方面，凡德他尼組為12.2周，安慰藥組為8.4周(P<0.0001)，在OS方面，凡德他尼組為8.5個(gè)月，安慰藥組為7.8個(gè)月(P=0.527)。ZEST試驗(yàn)共入組了1240例復(fù)治的晚期NSCLC患者，對(duì)比單藥凡德他尼與厄洛替尼的療效[7]。結(jié)果顯示，在PFS方面，凡德他尼組為11.3周，厄洛替尼組為8.9周(P=0.72)；在OS方面，凡德他尼組為6.9個(gè)月，厄洛替尼組為7.8個(gè)月(P=0.93)。綜合以上的眾多臨床試驗(yàn)，凡德他尼在PFS上均表現(xiàn)出了更優(yōu)異的結(jié)果，但是總生存時(shí)間均無(wú)改善。

1.4 linifanib[ABT869] 是一種新型、有效，ATP競(jìng)爭(zhēng)性VEGFR/PDGFR抑制藥[8]，可同時(shí)抑制KDR、CSF-1R、Flt-1/3和PDGFR-β。在linifanib的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，共入組了139例復(fù)治的晚期NSCLC患者[8]。治療方案為口服linifanib 0.10 mg/(kg·d) (低劑量組)和0.25 mg/(kg·d) (高劑量組)。結(jié)果顯示，低劑量組和高劑量組的ORR分別為3.1% 和6.8%，PFS時(shí)間分別為3.5個(gè)月和3.6個(gè)月，OS時(shí)間分別為10.0個(gè)月和8.3個(gè)月。

1.5 其他多靶點(diǎn)抑制藥 近年來(lái)多靶點(diǎn)抑制藥進(jìn)展迅速，涌現(xiàn)了大量的新型多靶點(diǎn)藥物，其中部分藥物已經(jīng)在乳腺癌、卵巢癌、腎癌、甲狀腺癌等腫瘤中表現(xiàn)出良好的療效[9]。

1.5.1 Metesanib 主要作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β、c-KIT、RET[10]。Metesanib的Ⅲ期臨床試驗(yàn)MONET1在晚期肺癌的研究中，提示OS上未達(dá)到生存獲益，然而，亞組分析卻發(fā)現(xiàn)，針對(duì)亞洲人群，Metesanib加入使得OS得到了延長(zhǎng)。

1.5.2 nintedanib [BIBF1120] 主要作用于VEGFR 1-3、FGFR 1-3、PDGFR-α and β[11]。Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)比了nintedanib聯(lián)合多西他賽與安慰藥聯(lián)合多西他賽在復(fù)治的非小細(xì)胞肺癌上的療效。結(jié)果提示，對(duì)于一線含鉑類雙藥聯(lián)合化療失敗后的NSCLC患者，nintedanib聯(lián)合多西他賽可以作為有效的二線方案的選擇，而且，腺癌患者的獲益率更高。

1.5.3 axitinib 為酪氨酸激酶抑制藥，主要作用于VEGF R 1, 2, 3。2014年Twelves等[12]報(bào)道了該藥一線治療晚期NSCLC上的療效。該試驗(yàn)將118例分為2組，一組給予紫杉醇+卡鉑+貝伐單抗化療，另一組給予紫杉醇+卡鉑+axitinib治療。結(jié)果顯示，axitinib組PFS時(shí)間5.7個(gè)月，而貝伐單抗組為6.1個(gè)月。

1.5.4 neratinib[HKI-272] 是一種高度選擇性的HER2和EGFR抑制藥，微弱抑制KDR和Src，對(duì)Akt、CDK1/2/4、IKK-2、MK-2、PDK1、c-Raf和c-Met無(wú)顯著的抑制作用[13]。在這個(gè)藥物用于肺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，EGFR野生型患者和既往使用EGFR-TKI獲益的患者使用neratinib獲益甚微，而G719X突變的患者則有較好的療效。

1.5.5 canertinib [CI-1033] 是一種pan-ErbB抑制藥，同時(shí)抑制EGFR和ErbB2，但對(duì)PDGFR， FGFR、InsR、 PKC和CDK1/2/4等均無(wú)抑制活性[14]。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，CI-1033對(duì)于未經(jīng)選擇的晚期NSCLC患者僅有一般的療效，如何篩選適合CI-1033的患者是下一步的研究方向。

1.5.6 dacomitinib [PF-299804] 也是一種pan-ErbB抑制藥，同時(shí)抑制EGFR和ErbB2，對(duì)EGFR耐藥包括 T790M等天然耐藥的肺癌細(xì)胞均有抗腫瘤作用[15]。帕唑帕尼屬于口服類小分子多靶點(diǎn)選擇性抑制藥，主要作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β、c-KIT[9]。cediranib [AZD2171]主要作用于VEGFR 1, 2, and 3, c-KIT、PDGFR-α和 β[9]。

2 多靶點(diǎn)藥聯(lián)合治療

2.1 貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼 2011年Lancet發(fā)表了Herbst等[16]的論文，報(bào)道了貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼二線治療晚期NSCLC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。636例肺癌患者隨機(jī)分入厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗組(319例)和厄洛替尼聯(lián)合安慰藥組(317例)。結(jié)果顯示，在PFS方面，聯(lián)合組為3.4個(gè)月，單藥組為1.7個(gè)月；在OS方面，聯(lián)合組為9.3個(gè)月，單藥組為9.2個(gè)月；在客觀有效率方面，聯(lián)合組較單藥組高(12.6% 比6.2%)；在嚴(yán)重不良事件發(fā)生率方面，聯(lián)合組為42%，單藥組為36%。總的來(lái)說(shuō)，貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼明顯延長(zhǎng)了PFS時(shí)間，但并無(wú)顯著改善總生存時(shí)間，出現(xiàn)陰性結(jié)果的原因可能與該試驗(yàn)入組了鱗癌、無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者有關(guān)。

2.2 貝伐單抗聯(lián)合西妥西單抗 西妥西單抗聯(lián)合鉑類雙藥化療在FLEX臨床試驗(yàn)中顯示出延長(zhǎng)預(yù)后的優(yōu)勢(shì)，貝伐單抗聯(lián)合鉑類雙藥化療在E4599臨床試驗(yàn)中也同樣延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間，基于這兩個(gè)試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果，S0536研究肺癌110例[17]。入組條件是初治無(wú)效的晚期NSCLC、無(wú)腦轉(zhuǎn)移、一般狀況評(píng)分 0-1分、非鱗癌。研究方案為3周方案，卡鉑AUC6.0，紫杉醇200 mg/ m2，貝伐單抗15 mg/kg，靜脈滴注第1天，西妥西單抗400 mg/m2第1天，此后250 mg/(m2·周)，共6周期，此后同時(shí)每3周應(yīng)用貝伐單抗(15 mg/kg)及每周應(yīng)用西妥西單抗250 mg/ m2，直至病情進(jìn)展。結(jié)果顯示，54%患者達(dá)到部分緩解(PR)，23%患者達(dá)到病情穩(wěn)定(SD)，疾病控制率(disease control rate, DCR)高達(dá)77%，1年生存率57%。PFS時(shí)間為7個(gè)月，OS時(shí)間為14個(gè)月。該試驗(yàn)很大地肯定了聯(lián)合用藥的設(shè)計(jì)方案，相關(guān)的預(yù)測(cè)療效和預(yù)后的分子標(biāo)志物也仍在研究當(dāng)中。

2.3 Met抗體(Met-Mab)聯(lián)合厄洛替尼 Met抗體可以結(jié)合MET，抑制HGF介導(dǎo)的信號(hào)通路，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。Adjei等[18]報(bào)道，Met-Mab聯(lián)合厄洛替尼治療復(fù)治的NSCLC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，在腫瘤組織檢測(cè)Met表達(dá)陽(yáng)性>50%的肺癌患者中，Met抗體ARQ197聯(lián)合厄洛替尼組對(duì)比厄洛替尼單藥組顯示出明顯的生存優(yōu)勢(shì)，PFS分別為2.9個(gè)月和1.5個(gè)月，OS分別為12.6個(gè)月和3.8個(gè)月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是，如果將所有患者全部納入生存分析，聯(lián)合組和單藥組在PFS和OS方面均未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，腫瘤組織檢測(cè)MET表達(dá)陽(yáng)性率可能成為Met-Mab療效和預(yù)后的指標(biāo)。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，非鱗癌、EGFR野生型、KRAS突變患者獲益明顯。進(jìn)一步的研究仍在進(jìn)行當(dāng)中。

2.4 依維莫司聯(lián)合厄洛替尼 依維莫司(Afinitor)為哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制藥，對(duì)晚期腎細(xì)胞癌、晚期原發(fā)性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤及乳腺癌有較好的療效[19]。一項(xiàng)對(duì)比厄洛替尼單藥與厄洛替尼聯(lián)合依維莫司的Ⅱ期臨床試驗(yàn)共入組了133例進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌，入組條件為既往化學(xué)藥物治療小于等于2種方案的晚期肺癌，隨機(jī)分配至厄洛替尼150 mg/d加安慰藥組共67例，厄洛替尼150 mg/d聯(lián)合依維莫司5 mg/d組共66例[19]。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是3個(gè)月的DCR，厄洛替尼單藥組的DCR為28.4%，聯(lián)合組的DCR為39.4%。作為Ⅱ期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)的目標(biāo)是兩組的3個(gè)月DCR差異>15%，而實(shí)際結(jié)果僅達(dá)到11%。客觀有效率方面，聯(lián)合組對(duì)比單藥組分別為12.1%、10.44%(聯(lián)合組中有8例達(dá)到PR，單藥組中7例達(dá)到PR)，沒(méi)有任何患者達(dá)到CR。該試驗(yàn)的次要終點(diǎn)是PFS時(shí)間和用藥安全，PFS方面，聯(lián)合組和單藥組分別為2.9個(gè)月和2.0個(gè)月；不良反應(yīng)方面，3～4級(jí)不良事件發(fā)生率聯(lián)合組為72.7%，單藥組為32.3%。聯(lián)合組31.8%的患者出現(xiàn)了3～4級(jí)的口腔炎。鑒于這個(gè)Ⅱ期試驗(yàn)的結(jié)果，研究者認(rèn)為依維莫司聯(lián)合厄洛替尼明顯增加了不良反應(yīng)的同時(shí)并未達(dá)到顯著提高疾病控制率的目標(biāo)，因此不建議繼續(xù)開(kāi)展相關(guān)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[19]。

3 展 望

在晚期NSCLC的治療史中，和信號(hào)通路相關(guān)的靶向藥物掀開(kāi)了重要的一頁(yè)，EGFR-TKI在治療敏感人群中首先取得了令人鼓舞的療效，是個(gè)體化治療肺癌重大的進(jìn)步。對(duì)于晚期肺癌患者，依靠過(guò)去的大體形態(tài)的病理學(xué)分型已經(jīng)無(wú)法滿足臨床需要。肺癌的分類隨著更多的治療靶點(diǎn)及藥物的出現(xiàn)，將發(fā)生巨大變革，基于腫瘤分子生物學(xué)的肺癌分類將逐漸替代傳統(tǒng)分類。

可以預(yù)見(jiàn)的是，全面檢測(cè)腫瘤中和現(xiàn)有治療手段密切相關(guān)的分子標(biāo)記物將成為今后臨床治療的必需手段，深入尋找提示靶向治療療效和預(yù)后的分子機(jī)制及相關(guān)預(yù)測(cè)指標(biāo)將成為眾多靶向藥物進(jìn)一步研究的方向。不僅如此，相關(guān)的更深入更廣泛的研究也在不斷進(jìn)行中。從多信號(hào)通路的單藥治療到多個(gè)靶向藥物聯(lián)合使用，從Ⅰ期到Ⅲ期臨床試驗(yàn)，從其他惡性腫瘤到肺癌治療，靶向藥物在晚期肺癌領(lǐng)域中的應(yīng)用將逐漸增多。隨著腫瘤細(xì)胞基因異質(zhì)性得到廣泛的認(rèn)同和重視，腫瘤細(xì)胞信號(hào)通路的多樣性和復(fù)雜性得到不斷的發(fā)現(xiàn)和揭示，多信號(hào)通路治療將是今后肺癌治療的重要途徑。

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(2014-02-17收稿 2014-03-12修回)

(責(zé)任編輯 岳建華)

北京市市民健康項(xiàng)目培育基金(Z13110200400000)；全軍“十一五”課題重點(diǎn)項(xiàng)目基金(06G106)

彭 亮， 碩士，主治醫(yī)師，E-mail:pengliang_301@163.com

1.100853北京，解放軍總醫(yī)院臨床部腫瘤內(nèi)一科；2.100021北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科

焦順昌，E-mail: jiaosc@vip.sina.com

R734.2