原發(fā)性肝癌切除術(shù)后保肝藥聯(lián)合應(yīng)用與肝功能恢復(fù)相關(guān)性研究

金柔男，龔純貴，戰(zhàn) 旗，姜云霞，陳安妮，李捷瑋

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率逐年增長，位居腫瘤相關(guān)死亡的第3位。PLC在我國高發(fā)，目前我國發(fā)病人數(shù)約占全球的55%，在腫瘤相關(guān)死亡中僅次于肺癌，位居第二［1］。PLC中大多數(shù)是肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，其發(fā)生與患者的肝病背景密切相關(guān)。我國95%的PLC患者具有乙型肝炎病毒(HBV)感染背景，10%有丙型肝炎病毒(HCV)感染背景，部分患者為 HBV和 HCV重疊感染［1］。肝切除術(shù)是目前臨床上 PLC的最主要治療手段［1］。PLC切除術(shù)后如發(fā)生肝功能不全，常會導(dǎo)致患者肝功能恢復(fù)緩慢，甚至病情惡化［2］。而預(yù)防肝切除術(shù)后肝功能不全的發(fā)生，除了慎重選擇手術(shù)病例、減輕手術(shù)創(chuàng)傷、控制出血、預(yù)防感染等措施以外，最重要的是通過術(shù)后的保肝、補充白蛋白、利尿及支持治療等措施以維持、改善肝功能，其中使用保肝藥物是目前最常用的首要方法［3］。

保肝藥是具有改善肝臟功能、促進肝細(xì)胞再生、增強肝臟解毒功能等作用的藥物［4］。依據(jù)《中國國家處方集》(2010)和藥物作用機制，筆者將保肝藥分為 6 類:抗炎類，如甘草酸二銨［5，6］;穩(wěn)定膜系統(tǒng)類，如多烯磷脂酰膽堿［7，8］;結(jié)合解毒類，如還原型谷胱甘肽［9］;改善供能類，如硫普羅寧;促進再生類，如促肝細(xì)胞生長素;其他類，如腺苷蛋氨酸。本文擬對不同組合保肝藥聯(lián)合應(yīng)用開展回顧性研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2009年1月至2010年12月收治的120例診斷為PLC并行肝臟腫瘤切除術(shù)的患者作為研究對象，PLC診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2009版《中國肝癌診療指南》。剔除:術(shù)后發(fā)生肝功能不全，臨床診斷為急性肝功能衰竭者;術(shù)后連續(xù)使用保肝藥超過14 d者。記錄齊全能夠進行統(tǒng)計分析的有83份病歷，去除病歷主要是由于檢測數(shù)據(jù)缺失，導(dǎo)致k值等關(guān)鍵性數(shù)據(jù)無法計算。符合計算要求的83例患者中，男性59例，女性24例，中位年齡58歲。

1.2 設(shè)計調(diào)查表

統(tǒng)計患者的性別、年齡、住院天數(shù)、臨床診斷、過敏史、腫瘤大小、手術(shù)情況、保肝藥使用情況，術(shù)前、術(shù)后第1日至第14日的血清總膽紅素、白蛋白、前白蛋白、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、凝血酶原時間，等。其中肝門阻斷時間、肝硬化類型、保肝藥分類和保肝藥聯(lián)用情況作為考察因素。將某一數(shù)值賦給各考察因素變量即賦值，具體考察因素和賦值情況見表1。83例患者在住院期間全部使用了保肝藥，給藥途徑是口服給藥或靜脈注射給藥。賦值情況見表1。

表1 影響k值大小的考察因素的分段及賦值

1.3 保肝藥分類

依據(jù)《中國國家處方集》(2010)和藥物作用機制將保肝藥分為6類:A=抗炎類，B=穩(wěn)定膜系統(tǒng)類，C=結(jié)合解毒類，D=改善供能類，E=促進再生類，F(xiàn)=其他類。經(jīng)過統(tǒng)計，83份病歷中主要是2種保肝藥的聯(lián)用，有3種聯(lián)用方法:抗炎類和結(jié)合解毒類聯(lián)用(A+C)、抗炎類和改善供能類聯(lián)用(A+D)、結(jié)合解毒類和改善供能類聯(lián)用(C+D)。由于A+C 2種保肝藥聯(lián)用方法和其他的保肝藥聯(lián)用方法統(tǒng)計到的病歷數(shù)有限，未做統(tǒng)計分析比較，只對A+D與C+D進行分析比較。白蛋白的k值大多數(shù)都是負(fù)值，與期望的k值相反，故不做統(tǒng)計分析。

1.4 計算k值

將收集到的數(shù)據(jù)錄入數(shù)據(jù)庫，通過數(shù)據(jù)庫，分別建立血清總膽紅素、白蛋白、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和時間的對應(yīng)關(guān)系，根據(jù)參數(shù)殘余法取最后3點進行線性回歸，得此曲線的斜率，即為k值。如果出現(xiàn)第5日或第7日數(shù)據(jù)點上升無法計算斜率的情況，則剔除該病歷。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用單因素水平設(shè)計，應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 保肝藥聯(lián)用方案下總膽紅素、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值的關(guān)系

經(jīng)過正態(tài)檢驗，保肝藥聯(lián)用方法下總膽紅素、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的k值均為非正態(tài)分布資料，保肝藥聯(lián)用方案下總膽紅素k值比較P值為0.046，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值比較P值為0.940，差異無統(tǒng)計學(xué)意義;門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值比較P值為0.035，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

2.2 肝門阻斷時間賦值與總膽紅素k值、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值的秩相關(guān)分析

表2 保肝藥聯(lián)用方案下總膽紅素、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值的比較

經(jīng)過正態(tài)檢驗肝門阻斷時間與總膽紅素、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值為非正態(tài)分布資料，其中肝門阻斷時間與總膽紅素k值秩相關(guān)系數(shù)rs=－0.052，P=0.643，說明肝門阻斷時間與總膽紅素k值不存在相關(guān)關(guān)系;肝門阻斷時間與門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值秩相關(guān)系數(shù) rs= －0.034，P=0.762，說明肝門阻斷時間與門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值不存在相關(guān)關(guān)系。見表3。

表3 肝門阻斷時間與總膽紅素k值、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值的秩相關(guān)分析(n=83)

2.3 門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值與總膽紅素k值、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值的秩相關(guān)分析

經(jīng)過正態(tài)檢驗門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值、總膽紅素k值和谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值為非正態(tài)分布資料，其中門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值與總膽紅素k值秩相關(guān)系數(shù)rs=0.07，P=0.528，總膽紅素k值與門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值不存在相關(guān)關(guān)系;門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值與與谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值秩相關(guān)系數(shù)rs=0.661，P=0.000 1，谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值與門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值存在相關(guān)關(guān)系，且兩者正相關(guān)。見表4。

表4 門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值與總膽紅素k值、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值的秩相關(guān)分析(n=83)

2.4 不同肝硬化類型與總膽紅素k值、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值的相關(guān)分析

由于用藥后總膽紅素k值、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值為非正態(tài)分布資料，其中4種肝硬化類型與總膽紅素k值 χ2=0.951，P=0.813，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，4種肝硬化類型與門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值χ2=2.449，P=0.485，差異也無統(tǒng)計學(xué)意義，尚不能認(rèn)為總膽紅素的k值和門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的k值在4種肝硬化類型之間的分布位置存在相關(guān)關(guān)系。見表5。

表5 不同肝硬化類型與總膽紅素k值、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值的非參秩和檢驗

3 討論

預(yù)防或治療PLC切除術(shù)后肝功能不全，通常采用幾類保肝藥物聯(lián)合應(yīng)用。但如何選擇保肝藥及選擇哪幾類保肝藥聯(lián)合應(yīng)用可以更好地協(xié)同促進PLC切除術(shù)后肝功能恢復(fù)，目前國內(nèi)外都沒有明確指南。通過查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，筆者僅發(fā)現(xiàn)國內(nèi)有1篇文章報告了“中藥對原發(fā)性肝癌術(shù)后肝功能Child分級的影響”［10］，尚未檢索到預(yù)防或治療PLC切除術(shù)后肝功能不全時保肝藥應(yīng)如何聯(lián)合應(yīng)用的相關(guān)文獻(xiàn)。

因此，本研究選擇在我院住院治療的行PLC切除術(shù)后患者，對其保肝藥的臨床應(yīng)用開展回顧性分析。首先建立包含患者一般情況、臨床診斷、腫瘤大小、肝功能檢驗結(jié)果、保肝藥聯(lián)合應(yīng)用等信息的數(shù)據(jù)庫，然后對數(shù)據(jù)庫進行統(tǒng)計分析;并借鑒藥物代謝動力學(xué)中的參數(shù)殘余法，用k值來表示肝功能的恢復(fù)趨勢［11］。

3.1 治療方案促進肝功能恢復(fù)的效果比較

表2說明結(jié)合解毒類保肝藥與改善供能類保肝藥聯(lián)用的治療方案降低膽紅素的治療效果好于抗炎類保肝藥與改善供能類保肝藥聯(lián)用的治療方案，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。抗炎類保肝藥與改善供能類保肝藥聯(lián)用的治療方案降低門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的治療效果好于解毒類保肝藥與改善供能類保肝藥聯(lián)用的治療方案，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

經(jīng)臨床專家咨詢確定各k值對術(shù)后肝功能恢復(fù)的權(quán)重分配比例，血清總膽紅素、白蛋白、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的權(quán)重分配比例分別是40%、30%、15%、15%。血清總膽紅素所占的權(quán)重40%比門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶所占的15%大的多，所以血清總膽紅素更能反映術(shù)后肝功能的恢復(fù)情況。結(jié)合表3說明解毒類保肝藥與改善供能類保肝藥聯(lián)用的治療方案優(yōu)于抗炎類保肝藥與改善供能類保肝藥聯(lián)用的治療方案。解毒類保肝藥與改善供能類保肝藥聯(lián)用更能促進PLC術(shù)后肝功能的恢復(fù)。

3.2 谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶存在關(guān)聯(lián)性

表4中采用秩相關(guān)檢驗方法檢驗谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值與門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值的相關(guān)性，得秩相關(guān)系數(shù)rs=0.661，P=0.0001。說明這2個變量之間存在正相關(guān)。

而表2中用采用秩和檢驗方法對2種治療方案下谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值進行統(tǒng)計比較，得P=0.940，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。可能是由于數(shù)據(jù)量過少而致，這需要做進一步的擴大研究，因為從臨床實踐分析，筆者認(rèn)為谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶這2個酶指標(biāo)是具有相關(guān)性的。

3.3 白蛋白的k值

通過數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計分析白蛋白的k值基本上為負(fù)值，且在病歷統(tǒng)計的過程中筆者發(fā)現(xiàn)總膽紅素和白蛋白這2個指標(biāo)的敏感性低于2個酶指標(biāo)，白蛋白大部分是在術(shù)后第3天后才開始明顯下降，在第7天后才穩(wěn)定上升，原因可能有:(1)白蛋白的半衰期較長(21 d)，即使肝臟停止合成，8 d后外周血中白蛋白濃度僅降低約20%。(2)我院PLC切除術(shù)后常規(guī)間斷給予補充白蛋白支持治療。因此PLC術(shù)后通過白蛋白的濃度變化評估肝功能的恢復(fù)情況有一定的局限性。

3.4 總膽紅素、門冬氨基轉(zhuǎn)移酶k值與肝門阻斷時間、肝硬化類型等自變量關(guān)系

表3和表5中筆者還分析了肝門阻斷時間、不同的肝硬化類型等自變量與總膽紅素k值和門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值的相關(guān)性，其P值分別是0.643、0.762、0.813、0.485，均沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

本次實驗收集到83例PLC術(shù)后使用保肝藥的病歷，經(jīng)統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌術(shù)后患者使用解毒類保肝藥與改善供能類保肝藥聯(lián)用的治療方案比抗炎類保肝藥與改善供能類保肝藥聯(lián)用的治療方案更能促進肝功能的恢復(fù)。

本研究初步探討保肝藥聯(lián)合應(yīng)用與PLC切除術(shù)后肝功能恢復(fù)之間的相關(guān)性，為進一步與臨床科室合作開展前瞻性研究提供了理論依據(jù)，但可能因統(tǒng)計的樣本數(shù)較少，沒能反映出白蛋白和谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的變化情況，尚需進一步擴大研究，從而根據(jù)4個k值的權(quán)重比計算出反映肝功能恢復(fù)情況的總k值，更好地比較各保肝藥聯(lián)用方案的治療效果。

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