代謝綜合征與冠心病發病的關系

閆中霞，閆梅霞 綜述 謝 英 審校

代謝綜合征與冠心病發病的關系

閆中霞1，閆梅霞2綜述 謝 英3審校

代謝綜合征；冠心病；危險因素

代謝綜合征(metabolic syndrome, MetS)，又稱心血管代謝異常綜合征[1]，由Gerald Reaven在1988年首次提出，最初被稱為X綜合征，是由能量代謝紊亂引起的疾病[2]。大量的meta分析表明，與單個代謝病相比，MetS更容易誘發冠心病(coronary heart disease, CHD)[3,4]。關于MetS增加心血管疾病風險的病理機制在某些方面還存在爭議，得到公認的主要有以下方面：胰島素抵抗與脂質失衡、凝血及炎性反應被認為是重要的病理基礎之一；糖尿病作為MetS最重要的組成成分，通過升高血糖及三酰甘油(TG)水平，增加了CHD患病風險；中心型肥胖與脂聯素/瘦素失衡及由此產生的胰島素抵抗有關，也被認為是心血管風險的基礎之一。代謝綜合征的組成成分越多，冠心病的病死率就越高[5]。在一些大型冠心病患者的研究中發現，MetS可增加心肌梗死的病死率。筆者將從以下幾個方面論述MetS與CHD的關系。

1 胰島素抵抗

文獻[6]認為，胰島素抵抗是胰島素信號缺失及葡萄糖轉移入細胞障礙。當機體(肝、骨骼肌和脂肪組織)對胰島素的敏感性降低甚至消失時，就會發生胰島素抵抗，導致經小腸吸收入血的葡萄糖不能在細胞內分解。大量游離的葡萄糖誘發機體產生更多的胰島素，形成高胰島素血癥，使胰島β細胞分泌衰竭，一旦胰島不能產生足夠的胰島素并發生高血糖，即可被診斷為2型糖尿病。脂肪組織的胰島素抵抗使得大量游離脂肪酸(free fatty acids, FFA)沉積在肝臟及外周組織，阻礙葡萄糖氧化和轉運，同時導致動脈粥樣硬化性血脂異常，包括低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)、TG、載脂蛋白B (apolipoprotein B)升高，HDL-C降低，這些變化可以明顯增加CHD的患病風險。在代謝綜合征患者中可以觀察到這些復雜的血脂異常，所有異常都可作為CHD的獨立高危因素[7]。

另外，發生胰島素抵抗后，脂肪細胞無法貯存及利用TG，可引發TG和FFA增高，上述物質可進入動脈壁并沉積成粥樣斑塊，加速動脈粥樣硬化的形成。機體分泌極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)增多，VLDL能刺激纖溶酶原激活物抑制物(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)的合成及分泌。PAI-1的增多會導致血液運輸功能下降，加重內皮損傷，形成惡性循環[8]，這又是冠心病的獨立危險因素。其次，HDL和載脂蛋白A的減少意味著膽固醇逆向轉運效率降低，外周膽固醇過度沉積；小低密度脂蛋白(small dense LDL, smLDL)因為更容易被氧化，同時更易滲透并附著在動脈壁的細胞外基質中，故有更強的促粥樣硬化作用。

總之，胰島素抵抗不是簡單的葡萄糖攝取障礙，而是通過引發一系列多綜合征來增加CHD風險，且與血脂異常、高血壓、高凝狀態及動脈粥樣硬化之間有復雜的聯系，而FFA釋放增多，同時脂肪細胞攝取FFA障礙則可能是其中的核心因素[6,9]。

2 游離脂肪酸

血漿游離脂肪酸水平反映了脂肪合成、分解、重新酯化，以及脂肪細胞及外周組織利用TG等代謝途徑協同作用的情況，并受到神經和激素的高度調節。2型糖尿病患者普遍存在高FFA血癥，是糖耐量受損發展為2型糖尿病的標志。可見，血漿胰島素濃度和胰島素抗性可能在這些調節過程中發揮重要作用。

前瞻性病例對照研究顯示，無論是否糖尿病患者，高FFA濃度都可增加冠心病的發生，并損害白蛋白保護血管內皮的功能，阻礙內皮細胞分泌前列腺素及環磷酸鳥苷(3′-5′-cyclic guanosine monophosphate, cGMP)，抑制血小板聚集[10]；此外，血漿FFA是肝合成TG的主要底物，可刺激肝臟分泌載脂蛋白B (apolipoprotein B)并增強膽固醇酯轉運蛋白(cholesteryl ester transfer protein, CETP)活性，CETP可催化血漿脂蛋白之間非極性脂質特別是膽固醇酯的交換和平衡，在決定HDL、LDL質和量的變化、膽固醇逆向轉運中起關鍵作用。上述所有機制都會促進冠脈粥樣硬化發生和發展[11]。

3 肥 胖

在成年人中，超重被定義為BMI 25.0～29.9 kg/m2；肥胖被定義為BMI≥30.0 kg/m2。 Meta分析顯示，BMI在25 kg/m2的基礎上，每增加5 kg/m2，CHD的病死率就會升高40%[12]。冠心病和肥胖都屬于多基因遺傳病，肥胖相關(fat mass and obesity associated, FTO)基因是目前公認的與肥胖關聯最強最確切的基因，在西歐、北美、南非及部分亞裔人群、非裔美國人等均得到證實，是在歐洲人群中唯一重復成功的肥胖易感基因[13]。

20世紀末，肥胖取代營養不良成為威脅公共健康的主要事件，可加速高血壓、高脂血癥、低HDL-C、2型糖尿病，甚至一些癌癥的進展，而且是CHD的獨立危險因素[2]。肥胖引起胰島素抵抗及葡萄糖代謝受損的機制還不清楚，但肥胖可增高骨骼肌內FFA和TG水平，損害胰島素分泌，升高血糖，進而發展為糖尿病；其次，腹腔臟器的脂肪沉積，可釋放炎性反應因子，增加胰島素抵抗；最后，中心型肥胖還與脂聯素(adiponectin)合成減少有關，而脂聯素有抗動脈粥樣硬化、抗炎等作用[2,14]。

通常，肥胖患者交感神經活性增高，每搏輸出量增加，心率增快，故心輸出量也增加，可對機體血液動力學及心臟結構、功能產生多種不良影響。因為容量及壓力的增加，Frank-Starling曲線左移，故肥胖患者更易患高血壓，進一步發展為心室擴張、向心性肥厚，最終演變為心室重構。肥胖也會導致左房擴大，使得心力衰竭及房顫的發生率增加。在年輕患者中，肥胖與非ST段抬高性心肌梗死有強烈相關[15]。尸檢結果發現，脂肪微粒可逐漸堆積在心肌纖維中，使心肌細胞變性進而導致心臟功能障礙。可見，肥胖病的病理生理機制是誘導游離脂肪酸產生細胞毒性，從而導致心肌細胞凋亡[16]。

4 高血壓

高血壓是一種極為常見的心血管疾病，通常被定義為收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg。高血壓是冠狀動脈和非冠狀動脈心血管事件和死亡的重要危險因素[17-19]。通過對20萬歐洲人的收縮壓及舒張壓與多階段全基因關聯研究，發現了16個基因位點，為高血壓的治療提供了新的治療方向。基于全基因組顯著變異的遺傳風險評分發現，高血壓、左室肥厚、卒中及CHD之間有密切關聯[20]。血壓增高能夠刺激血管內層下平滑肌細胞增生，使動脈壁彈力蛋白、膠原蛋白及黏多糖增多，血管內膜層和內皮細胞損傷，膽固醇和LDL侵入動脈壁，并導致纖維增生；另外平滑肌細胞內溶酶體增多，減少了對動脈壁上膽固醇等物質的消除，逐漸使冠狀動脈發生粥樣硬化，形成CHD[21]。

同時，CHD與高血壓都是年齡依賴性(包括患病率及發病率)疾病，隨著年齡的增長，患病風險也會同時增加。雖然年齡不可逆轉，CHD恢復的程度也有限，但有效控制血壓則可改善CHD的預后，并降低年輕患者的風險因素[22]。一項近期研究表明，通過對高血壓患者(不患有糖尿病)進行嚴格的血壓控制后，左室肥厚的發生率明顯降低，次要終點事件(CHD患病率及全因死亡率)也明顯降低[17]。

5 預防及治療

MetS中的每一種成分都是心血管疾病的危險因素，多種危險因素在本質上具有相同的發病機制，與炎性反應、氧化應激、內皮損傷等相關，由于它們的聯合致病作用更強，所以有人將代謝綜合征稱為“死亡四重奏”(中心性肥胖、高血糖、高三酰甘油血癥和高血壓)。隨著近年來MetS發病率的增高，MetS患者急性冠脈綜合征的發病風險提高了3倍，2型糖尿病風險提高了5倍[23]。這就要求對患者同時進行生活方式的干預(如減輕體重、增加體育鍛煉)，以及降血糖、調脂和抗高血壓治療[24,25]。

目前，生活方式干預下綜合控制各個組分及個體化治療仍是最為有效降低 MetS患病率和病死率的方法。2005 年國際糖尿病聯盟 (International Diabetes Federation, IDF) 推薦血管緊張素轉換酶抑制藥和血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥作為MetS 治療首選藥物，二者除了能夠降壓外，還有改善胰島素抵抗、抗動脈粥樣硬化、保護靶器官的作用[26]。關于MetS治療藥物的研究一直在不斷深入中。

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(2014-04-10收稿 2014-07-02修回)

(責任編輯 尤偉杰)

閆中霞，碩士，醫師，E-mail:405255003@qq.com

1. 264200，武警山東總隊威海市支隊衛生隊；2. 510080廣州，廣州軍區聯勤部門診部；3. 100029，北京安貞醫院

閆梅霞，E-mail:ymmhh@sohu.com

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