應激為衰老相關慢性低度炎癥形成的重要原因

黃建華 蔡外嬌 夏世金

應激為衰老相關慢性低度炎癥形成的重要原因

黃建華 蔡外嬌 夏世金

黃建華 副教授

慢性低度炎癥是心血管疾病如動脈粥樣硬化、神經(jīng)退行性疾病如老年性癡呆、2型糖尿病的重要病理特征［1］。研究也表明，即使是完全成功的老年化，即沒有上述老年相關疾病，也伴有免疫調節(jié)功能的紊亂以及多種炎癥因子，包括腫瘤壞死因子（TNF）?α、白介素（IL）?1，IL?6及C反應蛋白（CRP）水平的升高［2］，因此有學者提出炎性衰老的概念［3］，該概念確實成功地突出了慢性低度炎癥在衰老中的地位，但這個概念并沒有明確指出這種慢性低度炎癥和衰老之間的因果關系，因此它仍然主要發(fā)揮一個描述性的作用。有文獻顯示應激可能在衰老相關慢性低度炎癥形成中扮演重要角色，通過炎癥機制，應激和衰老緊密聯(lián)系起來，從而為各種環(huán)境因素、行為因素、精神心理因素、社會經(jīng)濟因素介入衰老提供了部分解釋。其重要意義的另外一個側面是：如果衰老的慢性低度炎癥狀態(tài)部分是由應激導致的，則這部分炎癥就可能是可以預防和控制的，從而在衰老、衰老表型或者衰老相關疾病的干預上具有重要指導價值。

1 應激與炎癥

神經(jīng)和（或）神經(jīng)內分泌將應激事件和炎癥系統(tǒng)緊密聯(lián)系起來，為應激導致炎癥提供了結構基礎。炎癥反應的建立需要神經(jīng)系統(tǒng)的參與，如類風濕關節(jié)炎患者，若因脊髓灰質炎使某一側肢體神經(jīng)損傷，則該側關節(jié)無類風濕關節(jié)炎表現(xiàn)［4］。在糖尿病患者，由于糖尿病性神經(jīng)損傷，關節(jié)炎的表現(xiàn)減弱［5］。研究表明感覺神經(jīng)無髓鞘C纖維末梢受到電流、機械、熱刺激及化學毒物刺激后，能直接釋放多種神經(jīng)肽，其中最重要的是P物質（SP），SP能同肥大細胞表面的相應受體結合，使得肥大細胞脫顆粒，釋放組織胺等炎癥介質［6］。同時，交感神經(jīng)也參與類風濕關節(jié)炎及弗氏（Freund's）佐劑誘導的關節(jié)炎，切斷交感神經(jīng)，關節(jié)炎癥狀得到改善［7］。有研究向大鼠膝關節(jié)注射緩激肽造成關節(jié)炎，發(fā)現(xiàn)若切除初級感覺傳入神經(jīng)能消除30%的炎癥反應；若切除交感神經(jīng)，則能完全阻止炎癥反應的發(fā)生［8］。上述的研究已經(jīng)充分顯示了神經(jīng)系統(tǒng)參與炎癥過程，而各種形式的應激，都能激活神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內分泌系統(tǒng)。

研究已表明應激可增強急性炎癥反應。機體在經(jīng)受感染、組織損傷之后，引發(fā)一系列特異的生理反應，以修復損傷、抵御微生物、促進傷口愈合、募集宿主防御機制，稱為急性相反應。在這個過程中會產(chǎn)生一些急性相反應蛋白介導炎癥效應，主要的急性相反應蛋白有CRP、血清淀粉樣蛋白A（SAA），同時纖維蛋白原、組織因子、補體、纖溶酶原激活物抑制劑（PAI?1），組織型纖溶酶原激活物（tPA）等均升高。研究發(fā)現(xiàn)單獨應激即能誘導急性相反應，以發(fā)熱、惡心及急性相反應蛋白產(chǎn)生為特征［9］。應激的主要效應分子糖皮質激素能直接刺激多數(shù)急性相反應蛋白的表達，并且糖皮質激素還能和細胞因子協(xié)同，增強對急性相反應蛋白的誘導［10］。應激還可能通過其他機制增強急性相炎癥反應，如應激時釋放的糖皮質激素可導致血液中白細胞重新分布，循環(huán)中淋巴細胞、單核細胞及多形核白細胞減少，而向炎癥部位趨化。糖皮質激素也能直接誘導黏附分子表達，進一步促進血液中單核細胞向炎癥部位聚集［11］。

近期研究發(fā)現(xiàn)多種慢性應激，尤其是和精神心理因素相關的慢性應激，和炎癥水平的升高有密切關系。Ford等［12］發(fā)現(xiàn)＞60歲男性中，在排除其他變量影響后，社會聯(lián)系越少，CRP升高越明顯；Loucks等［13］發(fā)現(xiàn)社會聯(lián)系少的男性，有更高的IL?6水平。家庭中有嚴重疾病者，其護理人員常處于心理應激之中，在一項長達6年的跟蹤研究中，發(fā)現(xiàn)癡呆患者，負責照顧的配偶，血漿IL?6水平比非照顧對照組高4倍，且在患者死亡之后，IL?6仍維持在較高水平［14］。

工作倦怠癥以情緒耗竭、缺乏成就感、甚至人格破壞為特征，研究發(fā)現(xiàn)具有這些癥狀的學校教師，其TNF?α水平升高，而抗炎細胞因子IL?4降低［15］。經(jīng)濟社會地位低下也是造成心理應激的常見原因，研究發(fā)現(xiàn)處于貧困線以下的人群，其血漿CRP水平是收入在貧困線以上人群的2倍［16］，社會經(jīng)濟地位與炎癥因子的相關性已經(jīng)在其他很多研究中被證實。也有研究發(fā)現(xiàn)，有被虐待及其他不好經(jīng)歷的兒童，在其成年后，有更高的CRP升高風險，該效應獨立于是否遭受成年后應激、成年的健康狀態(tài)、行為等因素［17］，嚴重心理創(chuàng)傷可能是該狀態(tài)形成的原因之一。事實上，不僅精神心理應激，其他應激因素也能導致炎癥狀態(tài)，如冷水游泳導致小鼠巨噬細胞激活及炎癥介質產(chǎn)生［18］。

2 應激導致或增強炎癥反應的機制

2.1 糖皮質激素抵抗（glucocorticoid resistence，GCR） 糖皮質激素是下丘腦?垂體?腎上腺皮質軸的產(chǎn)物，在應激情況下，糖皮質激素會顯著升高，為介導應激效應的主要分子之一。糖皮質激素和靶組織的相應受體結合后，糖皮質激素受體被激活，并轉位到細胞核，和糖皮質激素反應元件結合。據(jù)報道糖皮質激素受體能直接利用糖皮質激素反應元件抑制炎癥因子的基因表達；并且糖皮質激素受體可通過蛋白?蛋白相互作用的方式，與NF?κB、AP?1、STATs、SMAD等轉錄因子直接相互作用，抑制多種炎癥因子轉錄，如TNF?α、GM?CSF、IL?β、IL?2、IL?3、IL?6、IL?8、IL?11，以及化學趨化因子如eotoxin、MIP、RANTES和炎癥相關酶如iNOS、COX?2以及黏附分子如ICAM?1、VCAM?1［19］，因此，糖皮質激素是強有力的抗炎物質之一。但研究發(fā)現(xiàn)，應激尤其是慢性應激可誘導GCR，此時血漿糖皮質激素水平可能正常或升高，但因組織細胞對糖皮質激素不敏感，使其控制炎癥的能力降低，產(chǎn)生炎癥。有研究顯示慢性精神應激與GCR相關［20］。照顧腦癌患者的家人與對照組比較，發(fā)現(xiàn)糖皮質激素敏感性（糖皮質激素對LPS刺激產(chǎn)生IL?6的影響），隨著時間進展發(fā)展出相對糖皮質激素抵抗，在疾病診斷后第18周，其敏感性最低，同時有抗炎基因表達下降，而血漿CRP水平升高［21］。在慢性社會破壞動物模型中，脾臟單核細胞顯示GCR［22］。另有研究顯示，在發(fā)病上和應激可能有密切關系的疾病也顯示有GCR。如持續(xù)存在的慢性疲勞綜合征患者存在GCR，用絲裂原刺激該類患者T細胞產(chǎn)生干擾素?γ（IFN?γ），糖皮質激素對其抑制效果降低［23］。研究也發(fā)現(xiàn)抑郁、體質量指數(shù)升高者可能發(fā)生GCR［22］。最近研究報道有應激經(jīng)歷的人群，可能發(fā)生GCR，越高的GCR程度能預測更多的局部促炎細胞因子濃度，并且該部分人群患感冒的危險性越大［22］。目前，雖然應激如何導致GCR的確切機制仍在研究之中，但GCR在應激誘導炎癥過程中的重要作用已基本確定。

2.2 交感神經(jīng)系統(tǒng)在應激導致炎癥中的作用 交感神經(jīng)系統(tǒng)在應激時被激活，介導廣泛的生理效應。研究表明交感神經(jīng)系統(tǒng)釋放的兒茶酚胺類物質，包括去甲腎上腺素和腎上腺素，既具有抗炎也具有促進炎癥的作用，依賴于上述激素的濃度、機體的狀態(tài)等。去甲腎上腺素在高濃度時，主要通過β?腎上腺素受體抑制免疫功能如抑制吞噬細胞功能、NK細胞活性、MHCⅡ類分子表達及TNF、IL?2、IFN?γ等［24］。但去甲腎上腺素在低濃度時，能通過α2腎上腺素受體提高巨噬細胞TNF的分泌功能［25］。交感神經(jīng)可能通過多種途徑增強炎癥反應。首先，交感神經(jīng)能直接刺激相關細胞產(chǎn)生炎癥因子，據(jù)報道，固定（im?mobolization）應激時，血漿IL?6水平升高，但部分或者全部肝交感神經(jīng)切除后，能阻止IL?6水平升高，肝臟中的枯否氏細胞可能是交感神經(jīng)刺激炎癥因子產(chǎn)生的靶標［26］。第二，交感神經(jīng)末梢含有多種神經(jīng)肽，如SP、神經(jīng)肽Y，這些神經(jīng)肽與兒茶酚胺類神經(jīng)遞質共釋放，協(xié)同促進炎癥因子產(chǎn)生［27］。第三，在某些情形中，交感神經(jīng)纖維可能因各種原因而減少，導致去甲腎上腺素濃度減低，形成β向α腎上腺能轉換，導致炎癥的發(fā)生。如研究發(fā)現(xiàn)類風濕關節(jié)炎和糖尿病患者在炎癥區(qū)域交感神經(jīng)纖維減少［28?29］。克隆病患者，交感神經(jīng)纖維在結腸黏膜及黏膜下層減少［30］。第四，脂多糖是細菌細胞壁成分，是有力的炎癥刺激因子，脂多糖的最大來源是胃腸道，在應激狀態(tài)，交感神經(jīng)激活，內臟血流下降，導致腸道缺血以及腸道通透性增加，致使LPS吸收顯著增加［31］，從而誘導炎癥反應。

2.3 副交感神經(jīng)系統(tǒng)與炎癥 要成為一個有生存競爭力的個體，機體需要能感知局部的極其微小的炎癥信號，并時刻能接受炎癥反應的信息，實時控制炎癥反應的程度。這種從整體上早期感知、實時控制炎癥的能力由神經(jīng)系統(tǒng)來完成比由內分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)來完成更為合理。如此，神經(jīng)途徑在局部炎癥物質濃度還很低，量不足以進入血液到達大腦的情況下，就能引發(fā)相關反應。研究已表明，副交感神經(jīng)系統(tǒng)正是發(fā)揮該作用的主角。迷走神經(jīng)感覺通路能被極其微量的內毒素或IL?1激活，當迷走神經(jīng)切斷時，能阻斷腹腔注射IL?1誘導的動物發(fā)熱［32］。電生理學研究顯示TNF及其他多種細胞因子、溫度感受器及滲透壓感受器的局部炎癥均能激活迷走神經(jīng)［33］。迷走神經(jīng)信號的第一級中樞位于孤束核，損傷該區(qū)能阻止IL?1誘導的發(fā)熱［34］。研究發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)的副交感神經(jīng)輸出能抑制內毒素誘導的巨噬細胞激活［35］。通過電刺激實驗性激活迷走神經(jīng)傳出通路能抑制肝、脾、心臟的TNF合成，降低內毒素血癥時血清TNF濃度［36］。用角叉菜膠（car?rageenan）造成實驗性小鼠關節(jié)炎，刺激迷走神經(jīng)能抑制炎癥反應及抑制足爪腫脹發(fā)生［37］。因此，研究已經(jīng)建立了一個較為完整的炎癥?神經(jīng)反射途徑，與各種分散的、非整合的、有賴于濃度梯度的抗炎機制比較，膽堿能神經(jīng)抗炎途徑則反應迅速、易于撤退、易于恢復。副交感神經(jīng)系統(tǒng)是應激反應的重要成分，應激過程中，副交感神經(jīng)系統(tǒng)是否產(chǎn)生功能異常變化，如習慣化或者敏感化等，進而影響其抗炎能力，值得深入研究。

3 應激和炎性衰老

應激反應是一個很復雜的過程，一方面應激可提高機體的適應能力；另一方面，過度應激、慢性應激又嚴重損害健康。應激反應的介導物質，研究的最多的如糖皮質激素和去甲腎上腺素，也都呈現(xiàn)復雜的效應模式，如研究觀察到血液中糖皮質激素水平同其效應之間呈倒U型曲線關系，即在低于生理濃度的情況下，能導致生理效應低下；隨著濃度升高，效應增強；但超過某一濃度，效應反而降低。同理，我們在談論應激和衰老炎癥的關系時，也是指那種過度的、慢性的應激。過度應激及慢性應激參與衰老也從臨床研究中得到提示，Aldwin等［38］對人群的健康軌跡進行分析，發(fā)現(xiàn)人群可分為2組，1組各種不適癥狀少（癥狀水平低），該組可視為成功老齡化，而另1組則癥狀水平高，并且隨著時間軀體癥狀快速升高，這種快速升高可能和應激經(jīng)歷如車禍等有關。

我們之所以強調應激在衰老相關慢性低度炎癥中的作用，其原因是衰老是在時間中形成的，尤其對于人類，在如此漫長的時間中，經(jīng)受各種應激似乎是不可避免的事情，如果認識到這一點，并聯(lián)系本文所列示的應激導致炎癥的研究，我們似乎可以承認：應激是導致衰老相關慢性低度炎癥的重要原因。我們知道，某些應激因素，如異常情緒，是靠人自身的力量控制或調節(jié)的，因此也就提供了一條延緩衰老、減輕衰老相關表型或疾病的途徑。祖國醫(yī)學強調情緒、環(huán)境等因素對人體健康的影響，從應激導致炎癥的角度，似乎也能為中醫(yī)的這些相關理論提供一種解釋。

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R 339.38

A

10.3969／j.issn.1003?9198.2014.02.002

2013?12?15）

國家重點基礎研究計劃（2010CB540302），國家自然科學基金項目（81373791），上海市中醫(yī)藥三年行動計劃項目（ZYSNXD?CC?HPGC?JD?015）

200040上海市，復旦大學附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結合研究所