白藜蘆醇及其類似物和衍生物的藥理學研究進展

韓雪蓮

（江蘇省安全生產科學研究院，江蘇南京210042）

白藜蘆醇（resveratrol，Res）于1940年由Tokaoka首次從毛葉藜蘆的根部分離得到并被命名，目前已經在21個科、31個屬的72種植物中被發現。Res具有廣泛的生理活性，包括抗腫瘤、保護心血管、抗菌、保護神經、免疫調節、保護肝細胞、抗肝纖維化、抗衰老、治療休克、美容減肥等多種作用，尤其是其抗腫瘤活性顯著，被認為是一種很有希望的抗腫瘤藥物，其藥理學特性已經有許多研究。由于Res的生物利用度較低，為提高其生物利用度，并獲得更高的抗腫瘤活性，Res的類似物和衍生物研究也得到了廣泛開展。

1 Res的化學結構及理化性質

Res，又稱芪三酚，別名虎杖苷元，化學名為3，5，4′－三羥基－反－二苯代乙烯（3，5，4′－trihydroxy－transstilbene），分子式C14H12O3，相對分子量228.25，為蒽醌萜類（非黃酮類）多酚化合物，具有酚和芪的特性。Res為白色針狀晶體，無味，難溶于水，易溶于有機溶劑，具有順、反兩種結構，一般認為反式異構體的生物活性更為廣泛，植物中主要為反式結構。高純度的Res對光不穩定，自然條件下的Res僅有少量游離態，通常是與葡萄糖結合以苷的形式存在，白藜蘆醇糖苷在腸道中糖苷酶作用下釋放出Res［1］。

對反式Res的晶體進行X－射線衍射分析發現，Res分子結構中的反式二苯乙烯骨架具有相對的共面性（圖1a），而Res分子在固態時，3個羥基與鄰近苯基上的O交替形成和打破氫鍵，從而形成廣泛的氫鍵網絡（圖1b）。氫鍵的交替形成和破壞，賦予了Res分子中3個羥基中氫原子的流動性，即可以轉移到鄰近的高電子密度的活性氧原子［2］。

圖1 晶體X－射線衍射獲得的反式Res分子結構（a）和反式Res分子間廣泛的氫鍵網絡（b）Fig.1 Molecular structure of trans－resveratrol（a）and trans－resveratrol packing diagram down the a axis showing the extended network of H bonds（dashed lines）（b）obtained from crystal X－ray diffraction

2 Res的抗腫瘤作用機制

Res對多種體外培養癌細胞和移植瘤具有抑制或延緩作用。在臨床應用中，Res與化療藥物聯合應用于肺癌、結腸癌、乳腺癌、胃癌等多種中晚期腫瘤患者，表現出明顯的減毒增效作用。

在過去的十余年中，Res抗腫瘤作用機制的研究極多，但結果不相同，包括抑制氧活性自由基、抑制細胞色素P450對致癌物的活化、阻斷蛋白激酶C介導的信號通路、免疫調節、激素調節、引起細胞周期阻滯并誘導細胞凋亡等均被認為是其可能的作用機制。關于其分子靶點更是多種多樣，pRb、MEK1、AP－1、c－Myc、Caspases 3／9、p53、p21、p27、Bax、Bcl－2、cyclin B／D1／E、Cdk1／4、pCdc2（tyr15）、ATM／ATR、chk1／2、pCdc25C、MMP－2、MMP－9、MKP5、P53、p53（ser15）、MAKP、p21、AMPK、ROS、PI3K、pAKT、Src－Stat3、ROS、caspase－2、ATF3、MIC－1、NO、BCL6、Myc、pAKT、pp70S6K、Cyclin B、PKC、PKCα等均被認為是Res發揮抗腫瘤作用的靶點［3－7］。

鑒于實驗結果的多樣性，研究者認為Res不是通過單一機制發揮抗腫瘤作用，而是通過多種途徑、多種層次的生化途徑產生作用。細胞的變化往往是級聯反應，不會因為個別因素恢復原狀而逆轉。Res作用于細胞整個通路，而不是單個的酶，因此作用更為緩和（副作用較少），并且能夠取得更好的療效和動態平衡。目前有越來越多的觀點傾向于Res主要通過細胞周期阻滯和誘導細胞凋亡而起到抗腫瘤作用。

對白血病、結腸癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、食道癌等多種人類腫瘤細胞株的研究發現，Res可以引起細胞S／G2期阻滯，并誘導分化或凋亡；可以誘導CDK2及Cyclin E表達增加，抑制肝癌HepG2細胞及結腸癌SW480細胞系癌細胞從S期進入G2／M期，并存在劑量依賴關系；通過ATM／Chk途徑誘導多發性骨髓瘤IM9細胞S期細胞周期阻滯并誘導細胞凋亡；通過增加G1／S和G2／M調節因子相關激酶的表達，引起人乳腺癌MCF－7細胞S期阻滯和細胞凋亡；通過引起G0／G1期阻滯、下調bcl－2基因表達、上調bax基因表達誘導前列腺癌PC－3細胞凋亡［8－10］。

3 Res的遺傳毒性

對鼠淋巴瘤L5178Y細胞的研究發現，高濃度Res（200μmol·L－1）能夠引起細胞毒性，產生微核和中期染色體位移，在中國倉鼠V79細胞中，同樣能看到微核的產生。Ferry－Dumazet等［11］采用細菌反向突變（Ames）實驗、體外染色體畸變（CA）實驗、體外微核（MN）實驗和姐妹染色單體交換（SCE）實驗測試了Res對CHL中國倉鼠肺細胞的遺傳毒性，結果發現Ames實驗陰性，但Res能夠造成結構性CAs（2.5～20μg·mL－1）、產生MN細胞，并顯示輕微的非整倍體傾向。另外，Res的SCE作用具有劑量依賴性，在10mg·mL－1濃度下，Res能夠產生6倍的SCE作用，相當于絲裂霉素。Res對白血病細胞和正常造血細胞的生長抑制IC50分別為12μmol·L－1和59μmol ·L－1。關于肝癌細胞Bel－7404的實驗發現，Res濃度＞25μmol·L－1時可抑制Bel－7404細胞增殖并誘導凋亡，濃度＞100μmol·L－1時正常肝細胞L02的增殖也受到抑制，并產生凋亡。Ferry－Dumazet等［11］發現Res對未激活的淋巴細胞無影響，但是在低濃度下（IC50＜8μmol·L－1）即可降低健康志愿者正常細胞周期內的外周血淋巴細胞活性，并誘導其凋亡。同時還可以以劑量依賴性方式（IC50＝60μmol·L－1）誘導正常CD34＋造血干細胞凋亡并減少集落生成數。說明Res通過復雜的信號通路產生作用，而且對正常細胞也有抗增殖和誘導凋亡活性。

TSGp53雜合子基因敲除小鼠的研究發現，連續6個月每天灌胃給藥4 000mg·kg－1，并沒有改變腫瘤的發生率，除了腎積水和尿路上皮增生，沒有發現其它明顯的變化。小鼠血漿游離Res濃度（給藥劑量4 000 mg）最高為20～40mmol·L－1，代謝產物Res濃度可高達10倍。這證明Res不具有致癌性，但具有一定的腎及膀胱毒性，有必要限制其在體內的用量［12］。

另一方面，也有實驗表明Res對正常細胞無毒性或者具有較高的安全性。大鼠的最大耐受劑量達300 mg·kg－1；小鼠口服較高劑量的Res，4周后檢測各項血液生化指標，均未發現異常。細胞水平的研究表明，Res不影響小鼠成纖維3T3細胞的生長增殖活性，但明顯抑制HepG2、HL－60細胞及膽囊癌GBC細胞的生長增殖［13－15］。據此，有學者認為，Res的作用因細胞類型、細胞狀態、濃度等因素不同而不同，并可能產生相反的作用，最終的效果取決于這些作用的綜合。

4 Res的代謝動力學

對人結腸腺癌Caco－2細胞的體外研究表明，Res可被大量吸收，但數項動物及人體內實驗證明，Res的腸道吸收率極低。同時，由于迅速代謝，其半衰期極短（約8～14min），峰濃度極低［16］。健康受試者通過不同介質（白葡萄酒、葡萄汁、蔬菜汁／勻漿）口服后，30 min血漿Res濃度達峰值10～40nmol·L－1。靜脈注射給藥后，Res在體內廣泛分布，主要分布于肝、肺、脾、腎、胃和腸，其中以肝臟分布最多，腎次之，提示Res的抗腫瘤作用可能與其組織分布特點有關，即在特定的靶組織高濃度分布。人體內靜脈注射30min后，Res大部分轉化為硫酸鹽。目前口服后詳細的血漿代謝過程還不清楚，血清和尿液中主要以葡萄糖醛酸和硫酸結合物存在。在血漿中，Res可與脂蛋白、白蛋白結合，白蛋白是其主要的血漿載體。Res必須和蛋白結合或轉化才能保持高濃度，其療效與其和蛋白結合轉運的能力（選擇性和親和力）有關［17－19］。

Res分子代謝廣泛，主要代謝場所為肝臟和腸道，肝細胞通過被動吸收和載體介導兩種途徑攝取Res，但Res的細胞內蛋白靶點尚需進一步研究證實。Res在肝細胞中的代謝產物為硫酸鹽和葡萄糖苷酸結合物，經質譜和核磁共振在體外培養的人類肝細胞中檢測出3種Res代謝產物，分別是trans－resveratrol－3－O－4′－O－disulfate（S1）、trans－resveratrol－4′－O－sulfate（S2）和trans－resveratrol－3－O－sulfate（S3）。與人類重組磺酸基轉移酶（SULTs）共同孵育，發現S1幾乎全部由SULT1A1催化生成，只有極少部分由SULT1A2、SULT1A3和SULT1E1催化生成，S2選擇性地由SULT1E1催化生成，S3則因Res的濃度不同，由SULT1A1、SULT1E1、SULT1A2和SULT1A3催化生成［20］。

檢測單層培養的人結腸腺癌Caco－2細胞發現，Res的代謝產物為trans－resveratrol－4′－O－glucuronide（G1）、trans－resveratrol－3－O－glucuronide（G2）、transresveratrol－3－O－sulfate（S3），G1和G2的生成遵循米氏動力學，而主要代謝產物S3的產生受Res濃度影響，高濃度Res抑制S3的產生。這可能是因為大量的Res造成了代謝飽和或抑制，人體腸道可能存在同樣機制，因此影響了Res的吸收和生物利用度［21］。

盡管其生物利用度極低，Res在體內的療效卻不可否認，因此，有學者提出也許Res的代謝物才是其活性形式，盡管對藥物的修飾，包括轉化為葡萄糖苷酸和硫酸鹽，通常會降低細胞對藥物的通透性并有利于藥物的排出，然而，對CYPs的抑制作用被認為是Res產生生理活性的途徑之一，實驗證明S3硫酸鹽并不能抑制CYPs［22］。

由于Res的血漿濃度極低（血漿峰濃度10～40 nmol·L－1），而在體外實驗中，能夠產生生物學活性需要的濃度為5～100μmol·L－1。因此在很多動物試驗中，Res的用量極大才能得到預期效果，甚至由于用量過大產生了毒性作用。因此越來越多的學者致力于尋找Res的類似物或者對其結構進行改造，以期小劑量應用即可獲得理想效果。目前已通過化學合成、天然成分提取等方法發現了多種Res類似物及衍生物，其中以羥基衍生物和甲基化衍生物數量較多，其中多種具有較強的抗腫瘤活性。

5 Res類似物和衍生物的抗腫瘤作用

研究表明，在腫瘤細胞中過度表達的CYP1B1，可催化Res的羥化反應生成piceatannol和另外2個尚未確證的單羥基和雙羥基Res類似物。從結構上看，piceatannol比Res多1個羥基，因而水溶性更好；從功能上看，piceatannol在急性白血病和淋巴瘤細胞中表現出細胞毒性作用，對結腸癌細胞也有抗增殖作用。說明通過CYP1B1催化，Res可以轉化為具有化學預防作用和抗腫瘤活性的化合物［23］。3′－羥基Res能通過誘導神經酰胺濃度增大而抑制無雄激素受體的前列腺癌PC3細胞增殖。在白血病HL－60細胞中，與具有其它取代基的Res類似物相比，具有鄰羥基基團的類似物具有3倍的細胞增殖抑制活性，這可能要歸功于核苷酸還原酶抑制的解除以及dNTP的耗盡。

Matsuoka等［24］合成了6種Res類似物，進行了CA、MN和SCE實驗。其中2種ResA，3，4′－羥基反式二苯乙烯（3，4′－dihydroxy－trans－stilbene）和4－羥基反式二苯乙烯（4－hydroxy－trans－stilbene））在3種實驗中均顯示明顯的活性，且它們的遺傳活性等于或者高于Res，而其它缺少4′位羥基的ResA沒有活性。據此，Matsuoka等提出了結構活性學說，認為4′位羥基是產生遺傳毒性所必需的基團。Stivala等［25］則認為反式結構和4′位羥基均為Res增殖抑制及抗氧化作用所必需。

對21例原發性兒童急性淋巴細胞性白血病的體外培養研究表明，piceatannol具有顯著的細胞凋亡誘導作用，Res沒有顯示出抗增殖活性［26］。

順式3，5，4′－三甲氧基二苯乙烯具有很強的抑制血管內皮細胞增殖作用，能夠抑制內皮細胞增殖、出芽、膠原浸入和形態形成（ID50＝0.3～3.0μmol· L－1），其活性是Res的30～100倍，同時還能夠引起微管分解和微管蛋白解聚，是1個具有顯著血管靶向活性的抗血管生成劑［27］。Cardile等［28］研究發現，甲基化Res衍生物對人前列腺癌DU－145細胞的生長抑制活性與Res的（GI50＝24.09μmol·L－1）相當或更高，而對非致瘤性人成纖維細胞顯示低或非常低的毒性，其中Res的三甲基化衍生物活性最強。比較三甲氧基二苯乙烯類化合物12（GI50＝2.92μmol·L－1）和19（GI50＝25.39μmol·L－1）表明，取代基的位置對活性非常重要，這并不是空間位阻的原因，而是因為其化學性質不同。

Zhang等［29］對其合成的Res甲氧基類似物的研究表明，與Res相比，具有鄰位甲氧基的類似物有著更強的醌還原酶（QR）的誘導活性，這與甲基能夠增加脂溶性并提高代謝穩定性有關。此外，具有甲氧基的衍生物能同時激活輔酶Ⅰ和輔酶Ⅱ，而Res則很快被輔酶Ⅱ代謝失活。對系列甲氧基Res衍生物的合成和活性研究表明，3，5－二甲氧基是二苯乙烯衍生物促凋亡活性的活性基團。pterosfilbene（紫檀芪，3，5－二甲氧基－4′－羥基二苯乙烯）是Res的3，5－二甲氧基天然類似物，具有抗氧化、抗細胞增殖、降血脂、抗炎、誘導細胞凋亡、降血糖和抗真菌作用，其抗真菌活性為Res的5倍，對streptozotocen致糖尿病大鼠的降糖作用與二甲雙胍相近；pterosfilbene能夠顯著抑制惡性黑色素瘤B16M－F1細胞增殖，抑制α－和λ－DNA聚合酶活性，并抑制猴病毒40（SV40）DNA的復制，其活性接近aphidicolin（蚜腸霉素）［30］。

3′－hydroxypterostilbene（3′－羥基紫檀芪）是piceatannol的3，5－二甲氧基天然類似物，在相同濃度下，其誘導細胞凋亡的能力遠遠超過Res，且對正常造血干細胞幾乎沒有任何細胞毒性。3，5－二甲氧基為其活性所必需［31］。

6 Res類似物和衍生物的抗腫瘤作用機制

Savio等［32］研究發現，與Res相比，4，4′－二羥基反式二苯乙烯抗腫瘤細胞增殖活性更高，而且具有不同的機制：4，4′－二羥基反式二苯乙烯顯著增加G1期細胞積累，而Res阻礙G1／S期過渡。在體外實驗中，2種化合物都能夠抑制δ－DNA聚合酶的活性，但4，4′－二羥基反式二苯乙烯不影響α－DNA聚合酶的活性；4，4′－二羥基反式二苯乙烯提高P21CDKN1A和p53蛋白水平，而Res導致S期限制點蛋白Chk1的磷酸化。

Chen等［33］合成了一種Res脂肪酸，能有效抑制TLR2的表達，并因此降低血清磷酸化Akt和磷酸化糖原合酶激酶3β（GSK3β）水平，從而阻斷TLR2介導的正常人胚胎腎HEK293細胞凋亡。因此認為，Res脂肪酸通過抑制Akt／GSK3β相關的TLR2途徑參與細胞凋亡調節。

Ciolino等［34］認為，與Res類似，piceatannol通過抑制雌激素CYP1A1、CYP1A2和CYP1B1活性發揮作用，而且其對CYP1B1的抑制作用更強。

7 結語

關于Res的研究數量龐大，也取得了豐碩的成果，但仍然存在許多需要進一步探討的問題，主要涉及生物作用機制、結構與活性的關系、生物利用度與療效之間存在的矛盾以及體內藥代動力學等。相信隨著未來研究的不斷深入，Res作為新型抗腫瘤藥物必將更好地發揮作用。

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