多西他賽手性側鏈的制備

王信見，夏雪峰，姚全興，李 靖，但國蓉

（1.重慶泰濠制藥有限公司，重慶400039；2.第三軍醫大學軍事預防醫學院，重慶400038）

多西他賽，英文名docetaxel，化學名稱為2aR－（2aα，4β，4aβ，6β，9α，（αR′，βS′），11α，12α，12aα，12bα）－β－1，1－二甲基乙氧基羰基氨基－α－羰基苯丙酸－12b－乙酰氧－12－苯甲酰氧－2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b－十二氫－4，6，11－三羥基－4a，8，13，13－四甲基－5－氧代－7，11－亞甲基－1 H－環癸五烯并－3，4－苯并－1，2－b－氧雜丁環－9－基酯，是由Sanofi－Aventis公司開發的廣譜抗腫瘤藥，1995年4月在墨西哥上市，目前已在包括中國和歐、美、日等幾十個國家上市。多西他賽2003年的銷售額已高達15.41億美元，上升空間廣闊［1］。

手性側鏈是制備多西他賽的關鍵原料，目前主要的手性側鏈為（3R，4S）－1－tert－butoxycarbonyl－3－（1－ethoxyethoxy）－4－phenyl－2－azetidinone（Ⅰ），其市場供應少，價格昂貴。

文獻報道的制備多西他賽手性側鏈（Ⅰ）的合成方法是：以苯甲醛和對甲氧基苯胺為起始原料，縮合后與乙酰氧基乙酰氯縮合成消旋體四元環，再用硝酸鈰銨氧化脫去對甲氧基苯乙胺后在堿性條件下脫去乙酰基，再用手性試劑拆分得到單一構型，然后與乙烯基乙醚縮合，再與二叔丁基二碳酸酯縮合得到多西他賽手性側鏈。此工藝的特點是拆分步驟發生在第6步，即順式－3－羥基－4－苯基－2－吖叮啶酮的手性拆分。

由于手性拆分需要手性拆分劑、條件苛刻（－70℃），而且拆分工藝靠后導致前面原料的損耗較大［2－3］。因此，作者在文獻［4－5］的基礎上，設計了一條新的合成路線：以苯甲醛（Ⅱ）和S－對甲氧基苯乙胺（Ⅲ）為起始原料，縮合制備N－苯亞甲基－4－甲氧基苯胺（Ⅳ），化合物Ⅳ再與乙酰氧基乙酰氯縮合成四元環，經異丙醚重結晶得到單一手性的（＋）－順式－1－對甲氧基苯基－3－乙酰氧基－4－苯基－2－吖叮啶酮（Ⅴ），再經硝酸鈰銨氧化脫去對甲氧基苯乙胺得到（＋）－順式－3－乙酰氧基－4－苯基－2－吖叮啶酮（Ⅶ），然后在堿性條件下脫去乙酰基得到（＋）－順式－3－羥基－4－苯基－2－吖叮啶酮（Ⅷ），最后采用一鍋法，化合物Ⅷ先與乙烯基乙醚縮合、再與二叔丁基二碳酸酯縮合直接得到多西他賽側鏈（Ⅰ）。此路線的特點為：拆分發生在第2步，降低了原料損耗，且該拆分是非手性拆分，不需要手性拆分劑，直接用合適的有機溶劑重結晶即可。具體的合成路線如圖1所示。

1 實驗

1.1 試劑

S－對甲氧基苯乙胺，常州科潤達化工科技有限公司；乙酰氧基乙酰氯，上海嘉辰化工有限公司；硝酸鈰銨、乙烯基乙醚、二叔丁基二碳酸酯、4－二甲胺基吡啶，均為阿拉丁試劑。

圖1 多西他賽手性側鏈的合成路線Fig.1 The synthetic route of docetaxel chiral side chain

1.2 合成方法

1.2.1 N－苯亞甲基－4－甲氧基苯胺（Ⅳ）的合成

于500mL單口瓶中加入40g苯甲醛（Ⅱ）、170 mL二氯甲烷，攪拌下再加入62g S－對甲氧基苯乙胺（Ⅲ）、40g 4A分子篩，室溫攪拌約24h，液相監控原料基本反應完畢后用硅藻土助濾，用100mL二氯甲烷洗滌，濾液于40℃浴溫旋蒸至無溶劑，得到的油狀物（Ⅳ）直接投入下一步反應，［α］20D＝＋13.6°（c＝0.70，甲醇）。

1.2.2 （＋）－順式－1－對甲氧基苯基－3－乙酰氧基－4－苯基－2－吖叮啶酮（Ⅴ）的合成

于2L三口瓶中加入化合物Ⅳ、500mL氯仿、192 mL三乙胺，攪拌下冷卻至－20℃，滴加乙酰氧基乙酰氯的氯仿溶液（含160mL氯仿，85mL乙酰氧基乙酰氯），約1.5h滴加完畢，轉入室溫攪拌反應直至液相監控化合物Ⅳ反應完畢。傾入500mL水，攪拌10 min后轉入分液漏斗，分出有機相，水相用250mL二氯甲烷提取，合并有機相，用水（500mL×2）洗滌，無水硫酸鈉干燥0.5h，過濾，濾液于40℃旋蒸至干。向殘余物中加入500mL異丙醚加熱溶清，于室溫攪拌過夜析晶，過濾。將濾餅轉入1L單口瓶中，加入500 mL異丙醚，回流溶清后加入2g活性炭，攪拌10min后熱濾，濾液于35℃攪拌析晶2h，抽濾，濾餅于50℃真空干燥，得到干重34.0g的化合物Ⅴ，收率（以化合物Ⅲ計）38.7%，純度95.2%。

1.2.3 （＋）－順式－3－乙酰氧基－4－苯基－2－吖叮啶酮（Ⅶ）的合成

于2L三口瓶中加入34.0g化合物Ⅴ、1 158mL乙腈，室溫攪拌溶清后冷卻至0℃，滴加硝酸鈰銨的水溶液（含170g硝酸鈰銨、430mL水），約1h滴加完畢，繼續于0℃反應約1h直至HPLC監控化合物Ⅴ反應完畢。轉入分液漏斗，傾入1 100mL水，用乙酸乙酯（1 000mL×2）提取，合并有機相，再用5%亞硫酸氫鈉溶液1 000mL和飽和食鹽水1 000mL合并洗滌，無水硫酸鈉干燥2h，過濾。濾液于40℃浴溫濃縮至約150mL，轉入－20℃冰柜放置過夜，過濾，用約200mL正己烷充分洗滌濾餅，于50℃減壓干燥，得到類白色化合物Ⅶ16.8g，收率81.7%，純度97.6%。

1.2.4 （＋）－順式－3－羥基－4－苯基－2－吖叮啶酮（Ⅷ）的合成

于1L單口瓶中加入16.0g化合物Ⅶ、610mL甲醇，攪拌下升溫至30℃，加入0.7g碳酸鈉、170mL飽和碳酸氫鈉溶液，繼續于30℃反應約2h直至液相監控化合物Ⅶ反應完畢。抽濾，用100mL乙酸乙酯洗滌，濾液于60℃旋蒸至干，加入750mL乙酸乙酯，于60℃攪拌20min，熱濾，濾液于40℃旋蒸至約70 mL時，室溫攪拌下加入200mL正己烷，30min后抽濾，濾餅于50℃減壓烘干，得到干重約11.5g的化合物Ⅷ，收率90.6%，純度98.7%，［α］20D＝＋180deg（c＝0.65，甲醇）。

1.2.5 多西他賽手性側鏈（Ⅰ）的合成

于1L三口瓶中加入11.5g化合物Ⅷ、550mL四氫呋喃，攪拌下溶畢后冷卻至0℃，加入19mL乙烯基乙醚和2.2g對甲苯磺酸一水合物，25min后加入78mL三乙胺，HPLC檢測化合物Ⅷ反應完畢，加入50g二叔丁基二碳酸酯、2.0g 4－二甲胺基吡啶，室溫反應約2h加入300mL水，用乙酸乙酯（500mL ×3）提取，合并有機相，用飽和食鹽水700mL洗滌，再用無水硫酸鈉干燥2h，過濾，濾液于40℃浴溫濃縮至干。向殘余物中加入700mL正己烷，于回流下攪拌直至基本無固體后加入4g活性炭，攪拌30min，熱濾，用100mL正己烷洗滌，濾液于－20℃冰柜過夜析晶，過濾，濾餅于50℃減壓烘干，得到類白色粉末化合物Ⅰ19.3g，收率81.7%，純度99.7%。

2 結果與討論

2.1 目標化合物表征

多西他賽手性側鏈，［α］20D＝＋70.4°（c＝1.25，CHCl3）；1HNMR（250MHz，CDCl3），δ：［0.96（d，J＝5.4Hz），1.08（d，J＝5.4Hz），3H］，［1.09（t，J＝7.0 Hz），1.10（t，J＝7.0Hz），3H］，［1.36（s），1.37（s），9H］，［3.23（dq，J＝9.5Hz、7.1Hz），3.32（q，J＝7.1 Hz），3.65（dq，J＝9.5Hz、7.1Hz），2H］，［4.48（q，J＝5.4Hz），4.69（q，J＝5.4Hz），1H］，［5.03（d，J＝5.8Hz），5.07（d，J＝5.8Hz），1H］，5.18（d，J＝5.8 Hz，1H），7.31（m，5H）。

2.2 討論

1）拆分發生在第2步，對原料的浪費少，且拆分工藝只是簡單的重結晶，無需超低溫條件，也不需要過柱純化，操作簡單。與文獻［2－4］比較，本合成路線的拆分工藝明顯更經濟、更易于工業化。

2）采用一鍋法合成多西他賽手性側鏈，減少了一步后處理，收率達到81.7%。

3）多西他賽手性側鏈合成過程中，后處理極為簡單。正己烷極性小，只有產品能溶解其中，雜質通過簡單的過濾即能一次性除去，產物的純度達到99.5%。

3 結論

以苯甲醛（Ⅱ）和S－對甲氧基苯乙胺（Ⅲ）為起始原料，縮合反應制備N－苯亞甲基－4－甲氧基苯胺（Ⅳ），化合物Ⅳ再與乙酰氧基乙酰氯縮合成四元環，經異丙醚重結晶得到單一手性的（＋）－順式－1－對甲氧基苯基－3－乙酰氧基－4－苯基－2－吖叮啶酮（Ⅴ），再經硝酸鈰銨氧化脫去對甲氧基苯乙胺得到（＋）－順式－3－乙酰氧基－4－苯基－2－吖叮啶酮（Ⅶ），然后在堿性條件下脫去乙酰基得到（＋）－順式－3－羥基－4－苯基－2－吖叮啶酮（Ⅷ），最后采用一鍋法，化合物Ⅷ先與乙烯基乙醚縮合、再與二叔丁基二碳酸酯縮合直接得到多西他賽手性側鏈（Ⅰ），總收率23.4%。該合成方法反應條件溫和，反應步驟少，收率高。

［1］ 馬培奇.多西他賽的臨床地位及其市場趨勢［J］.中國醫藥導刊，2006，8（1）：53－57.

［2］ 烏P，赫爾頓R A.制備多西他賽的方法：中國，101243061A［P］.2008－08－13.

［3］ 赫頓羅A.紫杉酚中間體的制備方法：中國，1064958C［P］.2001－04－25.

［4］ JEAN－DOMINIQUE B，ALAIN C.Process for the preparation of β－phenylisoserine andβ－lactam and their analogues：US，5939561A［P］.1999－08－17.

［5］ OJIMA I，SUN C M，ZUCCO M，et al.A highly efficient route to taxotere by theβ－lactam synthon method［J］.Tetrahedron Lett，1993，34（26）：4149－4152.