基于辛伐他汀對厄貝沙坦藥代動力學影響的實驗探索

史 欣

（河南省襄城市第一人民醫院藥劑科，河南 襄城 452670）

基于辛伐他汀對厄貝沙坦藥代動力學影響的實驗探索

史 欣

（河南省襄城市第一人民醫院藥劑科，河南 襄城 452670）

目的 對基于辛伐他汀對厄貝沙坦藥代動力學影響進行分析和探討。方法 此次臨床研究主要以24只白兔為實驗對象，采用隨機分配的原則，將所有白兔分成對4組，每個組別各6例。分別為誘導3 d組、誘導5 d組、對照3 d組以及對照組5 d組。對照組實施濃度為2%的羧甲基纖維素以及厄貝沙坦灌胃，實驗組實施辛伐他汀的2%羧甲基纖維素溶液合并厄貝沙坦灌胃。使用HPLC-熒光法對白兔的血藥濃度進行檢測。結果 經臨床研究結果顯示，對照組5 d與誘導5 d組的藥代動力學參數差異存在統計學意義，P＜0.05。誘導3 d組以及誘導5 d組藥代動力學參數差異存在統計學意義，P＜0.05。結論 經臨床研究結果表明，誘導5 d組對厄貝沙坦的藥代動力學存在顯著的影響，影響機制可能與P-gp密切相關。

辛伐他汀；厄貝沙坦；藥代動力學；實驗探索

在臨床上，辛伐他汀是一種常見的藥物，主要應用在調脂方面，是一種羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑[1]。在藥物機制上，其主要是對機體低密度脂蛋白水平以及血總膽固醇水平進行控制。辛伐他汀還能夠與厄貝沙坦等抗高血壓藥物配合，從而有效提高臨床治療的效果[2]。此次主要以24只白兔為實驗對象進行分組研究，對辛伐他汀對厄貝沙坦藥代動力學的影響進行分析和探討，詳細臨床報道如下所示。

1 資料與方法

1.1 一般資料：此次臨床研究主要以24只白兔為實驗對象，其中雄兔有12例，雌兔有12例。體質量為2.4～3.3 kg，平均體質量為2.7 kg。所有白兔均不存在臨床疾病，身體檢查不存在異常情況。采用隨機分配的原則，將所有白兔分成4組，每個組別各6例。四個組別的白兔在性別、體質量等一般資料的比較上，差異不存在統計學意義，P＞0.05，具有可比性。

1.2 方法：此次臨床研究涉及設備和儀器包括了高效液相色譜儀、色譜數據工作站、低溫冰箱、離心機、熒光檢測器、電子分析天平、渦旋混合器。四個組別分別設為誘導3 d組、誘導5 d組、對照3 d組以及對照5 d組。各個組別的用藥情況如下：①對照3 d組：使用濃度為2%的羧甲基纖維素溶液進行灌胃，連續3 d，每天1次，第4天早上8點服用厄貝沙坦進行治療，劑量為50 mg/kg。②對照5 d組：使用濃度為2%的羧甲基纖維素溶液進行灌胃，連續5 d，每天1次，第6天早上8點使用厄貝沙坦進行治療，劑量為50 mg/kg。③誘導3 d組：取劑量為5 mg/kg的辛伐他汀溶于濃度為2%的羧甲基纖維素溶液中進行灌胃，連續3 d，每天1次，第4天早上8點使用厄貝沙坦進行治療，劑量為50 mg/kg。④誘導5 d組：取劑量為5 mg/kg的辛伐他汀溶于濃度為2%的羧甲基纖維素溶液中進行灌胃，連續5 d，每天1次，第6天早上8點使用厄貝沙坦進行治療，劑量為50 mg/kg。采用HPLC-熒光法進行血藥濃度檢測。

1.3 統計學方法：此次臨床研究主要采用SPSS12.0軟件對數據進行統計和處理，計量資料采用t檢驗，以P＜0.05表示差異存在統計學意義。

1.4 觀察指標：對四組白兔的藥代動力學指標進行觀察和比較,參數指標主要包括Cmax、Tmax、CL、V、C-last以及Lambda-z。

2 結 果

四組白兔的藥代動力學參數比較見表1。

由表1可以看出，誘導3 d組以及對照3 d組在藥代動力學參數的比較，差異不存在統計學意義，P＞0.05；對照5 d組以及誘導5 d組在藥代動力學比較上，差異存在統計學意義，P＜0.05；誘導3 d組以及誘導5 d組在藥代動力學比較上，差異存在統計學意義，P＜0.05。

表1 四組白兔藥代動力學參數的比較

3 討 論

在此次臨床研究中，誘導組經過辛伐他汀誘導之后，清除率CL顯著降低，由此可見，對于厄貝沙坦而言，辛伐他汀能夠影響其清除率。厄貝沙坦是一種CYP3A4的特異性底物，而厄貝沙坦則是通過CYP2C9進行氧化，不會因CYP3A4而被代謝。由此可見，辛伐他汀對厄貝沙坦的藥代動力學存在顯著影響，且這種影響與CYP2C9沒有相關性，可能是與CYP3A酶以及P-糖蛋白存在相關性[3]。

對于機體藥物處置工作而言，P-糖蛋白是一種重要的藥物轉運體，其能夠通過ATP的水解所產生的能力將細胞內部底物轉運到外部。P-糖蛋白主要分布在人體的各個組織，包括肝臟、胎盤、腸道、血睪屏障、血腦屏障、腎臟、心臟內部小動脈、毛細血管以及淋巴細胞系等。P-糖蛋白的分布以及藥物逆向轉運功能，也使得P-糖蛋白能夠參與到藥物的吸收、代謝、清除以及分布過程中。P-糖蛋白的底物范圍較廣，因底物存在親脂性的關系，因此成為了與P-糖蛋白相結合的一個重要參數。厄貝沙坦存在脂溶性，因此也成為了P-糖蛋白的底物。相關研究也證實，厄貝沙坦對P-糖蛋白存在弱抑制的效果。國外相關研究也證實，他汀類藥物在高濃度的情況下會對P-糖蛋白進行抑制，且辛伐他汀能夠通過對P-糖蛋白的糖基化進行破壞達到抑制P-糖蛋白的目的，且隨著時間的增加，這種破壞作用會加劇。這也是此次研究中，誘導3 d組與誘導5 d組之間差異性明顯的主要原因[4-5]。

在此次臨床研究中，我院對24只白兔進行分組研究，通過研究結果比較，對照3 d組與誘導3 d組在臨床上不存在顯著差異性，而誘導5 d組與對照5 d組則存在顯著差異性，由此可見，誘導5 d組的厄貝沙坦的藥代動力學受到的影響較為顯著。

綜上所述，辛伐他汀對厄貝沙坦的藥代動力學存在顯著的影響，這可能是因為辛伐他汀和厄貝沙坦同樣作為藥物轉運體的P-糖蛋白抑制劑相關，通過競爭導致P-糖蛋白受到抑制，導致厄貝沙坦藥代動力學參數受到影響。基于辛伐他汀對厄貝沙坦藥代動力學的影響，在今后也將進一步分析和深入研究。

[1] 孔祥,楊解人,郭莉群,等.單純腎性和復合型腎性高血壓大鼠主動脈功能的對比研究[J].中國藥理學通報,2009,3(2):166-167.

[2] 王鳳芝.辛伐他汀致藥物性肝損害1例[J].中國執業藥師,2011,3(8): 231-232.

[3] 劉蓉,劉銘雅,魏盟,等.辛伐他汀和羅格列酮對內皮祖細胞的影響[J].世界臨床藥物,2011,3(6):112-113.

[4] 金旭明,劉翠芹.辛伐他汀致嚴重肝臟損害久治不愈一例[J].中國療養醫學,2011,4(7):187-188.

[5] 李秀麗.辛伐他汀對血脂水平的影響[J].現代醫藥衛生,2011,(16): 241-242.

R972.6

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：1671-8194（2014）31-0069-02