視神經(jīng)脊髓炎96例臨床分析

楊碧暉 許國榮

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福建 福州 350004）

視神經(jīng)脊髓炎96例臨床分析

楊碧暉 許國榮

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福建 福州 350004）

目的 對我科收治的視神經(jīng)脊髓炎（NMO）病例臨床資料進(jìn)行總結(jié)，以提高對該病的認(rèn)識。方法 選擇2004年1月至2013年12月期間我院神經(jīng)內(nèi)科診治的符合2006年Wingerchuk診斷標(biāo)準(zhǔn)的NMO患者96例，對病案資料進(jìn)行回顧分析，隨訪復(fù)發(fā)情況及預(yù)防用藥。同時對國內(nèi)外文獻(xiàn)、進(jìn)展進(jìn)行復(fù)習(xí)。結(jié)果 視神經(jīng)脊髓炎好發(fā)于青年女性，表現(xiàn)為單相或反復(fù)復(fù)發(fā)的視神經(jīng)炎或脊髓炎，血清水通道蛋白抗體檢測（ELISA）陽性率58.33%，腦脊液寡克隆區(qū)帶（OB）陽性率68.0%，IgG指數(shù)陽性率38.1%，脊髓病變好發(fā)于頸段及上中胸段。顱腦MRI表現(xiàn)分為正常、非特異性、MS樣、典型病灶四類，其中延髓受累20例。59例VEP檢查均表現(xiàn)為單眼或雙眼視神經(jīng)P100潛時延長，振幅正常或降低。17例免疫指標(biāo)檢查異常，4例經(jīng)臨床診斷合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡，5例合并干燥綜合征。治療均以大劑量糖皮質(zhì)激素或沖擊治療，后逐漸減至維持量預(yù)防復(fù)發(fā)。少數(shù)聯(lián)合使用細(xì)胞毒類免疫抑制劑預(yù)防復(fù)發(fā)。結(jié)論 視神經(jīng)脊髓炎診斷主要依靠病史、影像及血清AQP4抗體的檢測。近來，在血清AQP4抗體陰性病例中血清MOG抗體的發(fā)現(xiàn)，對該病的定義、病理機(jī)制提出了新的疑問和挑戰(zhàn)，這或許預(yù)示著視神經(jīng)脊髓炎疾病譜的同表現(xiàn)型中存在區(qū)別于血清AQP4陽性組的獨立的疾病體。

視神經(jīng)脊髓炎；水通道蛋白抗體；髓少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體；AQP4抗體；MOG抗體

視神經(jīng)脊髓炎（NMO）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，病變主要選擇性累及視神經(jīng)和脊髓。它可表現(xiàn)為單相或復(fù)發(fā)相病程，但根據(jù)Wingerchuk等的觀察，大部分患者表現(xiàn)為反復(fù)復(fù)發(fā)的疾病模式[1]。多次復(fù)發(fā)引起視神經(jīng)和脊髓不可逆的損傷，并可能造成永久性失明、癱瘓甚至死亡。本病在過去很長的一段時間內(nèi)被當(dāng)做多發(fā)性硬化的一個亞型。血清特異性NMO-IgG（AQP4抗體）的發(fā)現(xiàn)，不僅支持、證明了NMO是一種有別于MS的獨立疾病體，為修正的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)提供了依據(jù)，同時有研究表明其血清滴度與病情的活動性、嚴(yán)重程度有關(guān)。盡管本病好發(fā)于包括中國在內(nèi)的亞洲人群，關(guān)于該病的臨床特點的描述多由歐美國家提出，缺乏國人的資料統(tǒng)計。因此，有必要對我院NMO患者臨床資料做統(tǒng)計分析。

1 資料與方法

1.1 研究資料：2004年1月至2013年12月期間福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診治的96例NMO患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：2006年由Wingerchuk等提出的修正的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。兩項必要標(biāo)準(zhǔn)：①視神經(jīng)炎；②脊髓炎；至少具備以下3項支持標(biāo)準(zhǔn)中的2項：①MRI脊髓病變范圍至少3個或3個以上；②MRI表現(xiàn)不符合MS的修訂的McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)；③NMO-IgG血清學(xué)陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無顱腦MRI資料者；②視覺誘發(fā)電位檢查異常，而無明確視物模糊、視力下降等視神經(jīng)炎相關(guān)病史者；③具有脊髓損害表現(xiàn)，而影像學(xué)未見相應(yīng)病灶者。

1.2 研究方法和項目

1.2.1 研究方法：對收集病例的臨床資料回顧分析并電話隨訪緩解期預(yù)防復(fù)發(fā)用藥和復(fù)發(fā)情況。

1.2.2 研究項目：研究項目為臨床表現(xiàn)、相關(guān)實驗室、影像學(xué)、電生理檢查及治療和預(yù)防用藥。研究因素具體包括性別、起病年齡、首發(fā)癥狀、NMO-IgG、腦脊液白細(xì)胞計數(shù)、分類、寡克隆區(qū)帶（OB）、IgG指數(shù)、顱腦MRI表現(xiàn)、腦干受累情況、脊髓MRI脊髓病變分布、單個脊髓病變最大長度值、免疫指標(biāo)、治療及緩解期預(yù)防藥物等。

2 結(jié) 果

2.1 性別與發(fā)病年齡：男性9例，女性87例，男∶女=1∶9.7，發(fā)病年齡11～66歲，平均發(fā)病年齡（37.2±12.7）歲。

2.2 首發(fā)癥狀：癥狀以單眼視神經(jīng)炎首發(fā)35例，雙眼同時起病20例，以急性橫貫性或不全橫貫性脊髓炎起病31例，視神經(jīng)炎和脊髓炎同在首次發(fā)病病程中出現(xiàn)的有10例。

2.3 病程特點及復(fù)發(fā)情況：病程1～30年，6例表現(xiàn)為單相病程，（3例病程為1年，2例病程為2年，1例隨訪時間為6年），90例表現(xiàn)為緩解復(fù)發(fā)型。發(fā)病次數(shù)1～13次，平均（3.72±2.33）次。年復(fù)發(fā)率0.14～2.50[次/（人·年）]，均數(shù)（0.84±0.53）[次/（人·年）]，中位數(shù)0.73[次/（人·年）]。此外，隨訪發(fā)現(xiàn)2例患者死亡，均為女性，發(fā)病年齡分別為32、33歲，病程分別為2.5、2年，年復(fù)發(fā)率分別2.4、1.5年。

2.4 血清NMO-IgG：急性期NMO患者采集血樣，離心處理收集血清送上海華山醫(yī)院進(jìn)行NMO-IgG檢測。檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）。24例送檢病例中14例抗體陽性，敏感性為58.33%。

2.5 腦脊液檢查：35例行腰穿腦脊液檢查，白細(xì)胞數(shù)正常或輕度升高，WBC（2～28）×106/L，分類以單個核細(xì)胞（小淋巴細(xì)胞）為主，腦脊液寡克隆區(qū)帶檢測（等電聚焦電泳）17例陽性，8例陰性，陽性率為68.0%。8例IgG指數(shù)升高，21例正常范圍，陽性率為38.1%。

2.6 影像學(xué)檢查：96例均行脊髓及顱腦MRI檢查。脊髓MRI檢查脊髓病變好發(fā)于頸段及上中胸段，僅1例累及腰骶段，表現(xiàn)為C6以下全脊髓病變。單個脊髓病變脊髓節(jié)段數(shù)最小值為3，最大為20個脊髓節(jié)段，平均（5.39±2.728）個。NMO顱腦MRI表現(xiàn)可以分為正常、非特異性、MS樣、典型病灶四類。MS樣顱內(nèi)病變即為符合MS的Barkhof診斷標(biāo)準(zhǔn)的病灶[3]：①9個T2加權(quán)病灶；②≥3個腦室旁病灶；③至少1個近皮層病灶；④至少1個幕下病灶。丘腦、第三腦室旁、第四腦室旁的腦組織AQP4含量豐富，因此，這些部位的病灶定義為典型病灶。除了以下兩種外，其他顱內(nèi)病灶均歸為非特異性病灶。見表1。

表1 視神經(jīng)脊髓炎患者顱腦MRI表現(xiàn)

非特異性病灶中，腦干21例，其中20例病變位于延髓（與頸髓脫髓鞘病變相連或不相連），1例位于腦橋。另外，7例磁共振平掃或增強(qiáng)可見視神經(jīng)受累，表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)視神經(jīng)腫脹或信號異常。

2.7 視覺誘發(fā)電位：59例VEP檢查均表現(xiàn)為單眼或雙眼視神經(jīng)P100潛時延長，振幅正常或下降。

2.8 免疫指標(biāo)：38例行相關(guān)免疫指標(biāo)檢測（包括ANA、ANA譜、ds-DNA、ANCA、ACA），17例有一項或多項免疫指標(biāo)異常。這些異常免疫指標(biāo)包括ANA、SSA、SSB、Ro-52、ds-DNA、ANCA、抗核小體抗體、抗組蛋白抗體、抗著絲點B抗體等。4例經(jīng)臨床診斷合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡，5例合并干燥綜合征。

2.9 治療和預(yù)防用藥：本組病例急性期均予大劑量甲強(qiáng)龍或甲強(qiáng)龍沖擊（500 mg/d或1000 mg/d）后逐漸減至維持量，緩解期使用維持量強(qiáng)的松或硫唑嘌啉、環(huán)孢素A、甲氨蝶呤等預(yù)防復(fù)發(fā)，其中使用強(qiáng)的松作為預(yù)防復(fù)發(fā)用藥的有89例（92.7%），使用細(xì)胞毒藥物作為預(yù)防復(fù)發(fā)用藥的有7例（7.3%）。

3 討 論

NMO好發(fā)于亞裔人群，本研究回顧96例病例以中青年女性常見。首發(fā)癥狀多樣，本組以單眼視神經(jīng)炎首發(fā)常見。視神經(jīng)和脊髓可同時受累或在短時間內(nèi)相繼受累，也可在不同次病程中分別受累。多數(shù)為多相病程，半數(shù)以上在首發(fā)癥狀出現(xiàn)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)。

文獻(xiàn)報道，NMO腦脊液檢查可見腦脊液蛋白、細(xì)胞數(shù)升高，腦脊液白細(xì)胞數(shù)多數(shù)＞50.0×106/L，分類以中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞升高為主。與MS的腦脊液改變不同，NMO的鞘內(nèi)IgG合成罕見，腦脊液IgG指數(shù)、腦脊液OB通常陽性率較低[1]。然而，本組病例中腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查35例，白細(xì)胞數(shù)（2～28）×106/L，分類均以小淋巴細(xì)胞為主，僅2例伴有中性粒細(xì)胞分類計數(shù)比例增高，無1例表現(xiàn)為所報導(dǎo)的典型NMO腦脊液細(xì)胞學(xué)改變。腦脊液IgG指數(shù)增高比例為38.1%，而腦脊液OB陽性率高達(dá)68.0%。

VEP的解剖基礎(chǔ)為有髓感覺纖維的周圍和中樞通路，反映神經(jīng)纖維脫髓鞘改變。VEP 的多數(shù)成分為皮層起源，含兩種來源，主要成分即視沖動起自視網(wǎng)膜的感受器，經(jīng)外側(cè)膝狀體到達(dá)枕葉，輔助成分起自視網(wǎng)膜的神經(jīng)沖動經(jīng)延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和彌散性丘腦投射系統(tǒng)到達(dá)枕葉，屬長潛伏期VEP，VEP從電生理方面對視覺傳導(dǎo)通路損傷的性質(zhì)和病變的部位進(jìn)行客觀的評估。P100潛伏期延長是檢查視神經(jīng)脫髓鞘病變最敏感的方法。VEP輕度異常表現(xiàn)為波峰潛伏期延長、波幅降低，嚴(yán)重者波形消失。這項檢查對于發(fā)現(xiàn)有視神經(jīng)亞臨床病灶而僅表現(xiàn)為復(fù)發(fā)型脊髓炎的患者有輔助診斷作用。然而目前NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)并對這種情況進(jìn)行說明，因此本研究排除了視覺誘發(fā)電位檢查異常，而無明確視物模糊、視力下降等相關(guān)病史的這部分病例。

NMO-IgG是區(qū)別視神經(jīng)脊髓炎和多發(fā)性硬化的生物學(xué)標(biāo)志，它作為人水通道蛋白（AQP4）的特異性抗體，特異性地與中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞AQP4的結(jié)合引起AQP4的內(nèi)化，并通過激活補(bǔ)體、增加血-腦脊液屏障（BBB）的通透性、募集炎性細(xì)胞等機(jī)制引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥脫髓鞘。NMO-IgG可以在臨床疾病活動前后數(shù)年內(nèi)即存在。本組病例應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）方法對視神經(jīng)脊髓炎病例急性發(fā)病期NMO-IgG進(jìn)行檢測的。本研究24例送檢病例中14例抗體陽性（陽性率58.33%），敏感性較低，可能與樣本量較小、部分患者采血時已開始糖皮質(zhì)激素治療以及標(biāo)本運送過程抗體保存條件差，標(biāo)本穩(wěn)定性下降等有關(guān)。目前還有四種技術(shù)方法用于AQP4抗體的檢測，包括基于細(xì)胞的檢測（CBA）、放射免疫沉淀法、熒光免疫沉淀法（FIPA）和酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）[3,4]。各種方法的敏感性和特異性不一，而何種檢測方法為金標(biāo)準(zhǔn)仍有待探討。一般認(rèn)為基于細(xì)胞的技術(shù)，如CBA可能為最佳。多項研究表明，NMO-IgG血清學(xué)陽性較陰性的患者有更長節(jié)段的脊髓病變范圍、更嚴(yán)重的病情和EDSS評分、更高的復(fù)發(fā)率[5-8]。

水通道蛋白抗體的發(fā)現(xiàn)戲劇性地改變了人們對視神經(jīng)脊髓炎疾病譜的認(rèn)識，AQP4抗體陽性不僅是成為血清學(xué)診斷標(biāo)志物，而且預(yù)示著復(fù)發(fā)的高風(fēng)險以及需要啟動免疫抑制治療。然而，即使用CBA這種最敏感的AQP4抗體檢測方法，仍然有10%～50%的病例血清AQP4抗體陰性。近來，一項對來自日本和巴西215例視神經(jīng)脊髓炎疾病譜病例的髓少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）抗體檢測研究，發(fā)現(xiàn)在AQP4抗體血清學(xué)陰性組76例中，有16例血清MOG抗體陽性（陽性率21.0%）。該研究及來自另一個牛津大學(xué)的研究均表明，應(yīng)用CBA方法檢測，沒有1例患者血清AQP4抗體和MOG抗體同為陽性[9]。這對視神經(jīng)脊髓炎疾病的定義、機(jī)制又提出了一個新的疑問和挑戰(zhàn)，血清MOG抗體陽性的NMO病例或許是區(qū)別于AQP4抗體陽性病例的另一個獨立的疾病體，只是它們有著相似的臨床表現(xiàn)。

NMO影像學(xué)最特殊的表現(xiàn)是大多數(shù)NMO患者脊髓病灶累及3個或3個以上椎體節(jié)段，病灶相互領(lǐng)近，而MS患者脊髓病灶一般不超過兩個椎體節(jié)段[5]。脊髓炎急性期表現(xiàn)為受累節(jié)段水腫、腫脹，釓增強(qiáng)明顯。隨著病程延長或脊髓炎反復(fù)復(fù)發(fā)可出現(xiàn)節(jié)段性脊髓萎縮變細(xì)。這與本組病例影像學(xué)表現(xiàn)一致。

視神經(jīng)炎急性期，眼部MRI檢查可見球后視神經(jīng)、視交叉腫脹和（或）釓增強(qiáng)明顯。本組患者中7例于顱腦MRI平掃或增強(qiáng)時發(fā)現(xiàn)以上視神經(jīng)改變。

1999年NMO的診斷標(biāo)準(zhǔn)不包括NMO-IgG相關(guān)內(nèi)容，且排除了合并顱內(nèi)病灶的患者。隨著NMO-IgG發(fā)現(xiàn)及與之相關(guān)研究的深入，發(fā)現(xiàn)NMO患者可以出現(xiàn)顱內(nèi)病灶，因此，2006年Wingerchuk等人提出了修正的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)，這項標(biāo)準(zhǔn)重新納入了部分存在顱內(nèi)病變的患者。根據(jù)這項診斷標(biāo)準(zhǔn)，我們推測，只要滿足視神經(jīng)炎和脊髓炎兩個必要條件，并且連續(xù)的脊髓病變長度超過3個椎體節(jié)段、NMO-IgG陽性，即便存在符合MS的Barkhof診斷標(biāo)準(zhǔn)的腦部病灶，也可以作出NMO的診斷。另外，顱腦磁共振檢測發(fā)現(xiàn)，本組病例有20例延髓受累。全國多發(fā)性硬化癥學(xué)會（NMSS）致力于MS鑒別診斷的工作團(tuán)體，Miller等人于2008提出新的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，已經(jīng)把與頸髓病灶相連或不相連的延髓背部病灶作為次要標(biāo)準(zhǔn)的其中一點。

超過1/3的NMO患者可合并自身免疫性疾病或血清自身免疫抗體陽性[1,11-13]。NMO常見合并重癥肌無力（MG）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征（SSS）、甲狀腺自身免疫疾病等。NMO相關(guān)的血清自身免疫抗體包括抗核抗體（ANA）、抗心磷脂抗體（ACA）、甲狀腺自身抗體、抗SSA、抗SSB、ds-DNA、抗谷氨酸脫羧酶抗體、抗腦衰蛋白反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白-5抗體（CAMP-5）等。風(fēng)濕性疾病如SLE等合并腦部或脊髓病變，過去常被看作是系統(tǒng)性結(jié)締組織病在神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，然而，最近有研究表明，在風(fēng)濕性疾病合并NMO癥狀表現(xiàn)的患者中存在針對AQP4的自身免疫，而在無合并NMO表現(xiàn)的患者中不存在這項自身免疫反應(yīng)[11]。是否合并自身免疫性疾病或其他血清自身免疫抗體對NMO癥狀表現(xiàn)無顯著影響。由此推測，前驅(qū)感染、自身免疫功能異常是NMO與其他自身免疫疾病共同的發(fā)病機(jī)制，然而NMO和其他自身免疫疾病相對獨立。

NMO的治療是根據(jù)體液免疫理論基礎(chǔ)進(jìn)行展開的。6-甲基強(qiáng)的松龍的靜脈大劑量應(yīng)用無疑是NMO急性期患者的一線治療。糖皮質(zhì)激素通過多種機(jī)制減輕炎性反應(yīng)，其中包括抑制B細(xì)胞的免疫活性。血漿置換（2～5次）亦為NMO發(fā)作期的一項有效治療措施，但通常僅在IVMP治療失敗的情況下應(yīng)用[14]。復(fù)發(fā)的預(yù)防性治療是強(qiáng)調(diào)早期而持續(xù)的免疫抑制治療，主要是針對B細(xì)胞。預(yù)防復(fù)發(fā)藥物包括糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒藥物、抗CD20抗體利妥昔單抗（RTX）等。

4 結(jié) 論

視神經(jīng)脊髓炎多表現(xiàn)為反復(fù)復(fù)發(fā)的視神經(jīng)炎和長節(jié)段脊髓炎，診斷主要依靠病史、影像及血清AQP4抗體的檢測，而近來，在血清AQP4抗體陰性病例中血清MOG抗體的發(fā)現(xiàn)，對該病的定義、病理機(jī)制提出了新的疑問和挑戰(zhàn)，這或許預(yù)示著視神經(jīng)脊髓炎疾病譜的同表現(xiàn)型中存在區(qū)別于血清AQP4陽性組的獨立的疾病體。

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R744.52

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：1671-8194（2014）31-0077-03

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