老年人多發性骨髓瘤的治療

多發性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一種常見的血液系統惡性腫瘤,據報道，在美國每年有22 350例新發病例,死亡10 710例[1]。MM多在老年發病,診斷時中位年齡約70歲,65%病人≥65歲。目前把≥65歲的MM患者定義為老年患者。老年MM患者的疾病生物學特性和年輕患者無明顯差異,但老年病人體能差,不少病人同時患心、腦、腎和代謝性疾病,不僅限制了現有治療手段的實施,治療相關的毒性作用也比較明顯,總體療效遠不如年輕患者。因此老年MM的治療需要更仔細的斟酌。

1 老年MM的治療時期

漿細胞異?？寺⌒栽錾荕M的特征,目前認為幾乎所有MM病例都由一種稱為意義未明的單克隆免疫球蛋白病(monoclonal gammo-pathy of undetermined significance, MGUS)演變而來[2],大部分MGUS能保持無癥狀的情況>10年[3],每年僅1%發展為MM或相關惡性腫瘤[4]。在臨床上可以識別到某些病例為MGUS向有癥狀骨髓瘤過渡的中間狀態,相當于Durie-Salmon分期Ⅰ期的MM,稱為冒煙型骨髓瘤(smoldering MM, SMM)。具備下列1項或多項骨髓瘤相關靶器官損害(myeloma-related organ and tissue impairment, ROTI)者稱為有癥狀(或稱活動型)MM:(1)校正血清鈣>2.65 mmol/L;(2)腎功能損害(血清肌酐>177 μmol/L);(3)貧血(血紅蛋白<正常下限20 g/L或<100 g/L);(4)溶骨性破壞或嚴重的骨質疏松或病理性骨折;(5)其他,比如有癥狀的高黏血癥、淀粉樣變、反復細菌感染(≥2次/年)。

有證據顯示,對無癥狀MM實施干預并無益處[5],因此目前認為有癥狀MM才是治療的合適時期。對于SMM患者,建議密切隨訪(開始每3月1次),及時發現ROTI癥狀并啟動治療[6]。新近有研究發現,無癥狀MM患者如骨髓漿細胞≥60或血清游離輕鏈(FLC)比例≥100,向有癥狀MM發展的危險很高,是獨立的預測因素,因此對有上述2項特征的SMM,也要考慮治療[7]。對復發MM的再治療也遵從上述標準,即出現ROTI癥狀是治療指征。另外,無ROTI癥狀的病人如M蛋白在2月內成倍增加,也需要治療[6]。

2 老年MM的治療目標

MM對多種細胞毒性藥物敏感,但治療反應時間不長,用現有的方法還無法治愈。近年隨著造血干細胞移植和硼替佐米、來那度胺、沙利度胺等新藥的應用,治療的緩解率明顯提高,緩解期也明顯延長。完全緩解(complete response, CR)代表MM的殘留疾病低于某種可檢測到的水平,目前定義為血清和尿免疫固定電泳未檢出M蛋白、任何軟組織漿細胞瘤消失和骨髓漿細胞≤5%。文獻報道,未使用干細胞移植和新藥的傳統治療只能使5%的MM病人獲得CR,采用新藥誘導,并給予干細胞移植后CR率提高到≥40%[8]。

治療緩解的程度是重要的預后因素,獲得CR的病人在無進展生存期(progression-free survival, PFS)和總生存期(overall survival, OS)方面均有明顯的優勢,因此不少研究已經將CR作為OS的替代列為臨床相關的終點結局指標[9-11]。CR應作為各階段MM患者重要的治療目標,未能達到CR者,也要力求獲得較深程度的緩解,例如非常好的部分緩解(very good partial remission, VGPR)。

雖然獲得CR對于MM患者長期生存非常重要,但病人情況不同,結果也不盡然相同。在老年MM,試圖增加CR的治療往往帶來更大的毒性,PFS和OS并未獲益[9-10]。比較惰性的MM低?；颊呷绻传@得CR,可以通過后續的鞏固和維持治療加深緩解的程度,即便復發也可以進行補救治療而獲得較長的OS。因此對老年MM病人,不能過度強調CR的重要性,避免過大不良反應,才能最大限度延長生存期,提高生命質量。

3 治療前評估

初始治療前全面評估是擬定治療方案的重要環節,需要考慮所有預后因素。有3個方面:(1)腫瘤生物學因素,包括細胞遺傳學改變、血清乳酸脫氫酶(LDH)、漿細胞增殖率、漿細胞白血病表現以及基因表達譜(GEP)分類;(2)腫瘤負荷因素,包括Durie-Salmon分期、國際分期系統、髓外病變等;(3)病人相關因素,包括體能狀態、年齡、腎功能等[11]。其中在腫瘤負荷因素,雖然Durie-Salmon分期和國際分期系統提供了重要的預后信息,但對選擇治療沒有幫助[12]。

已經發現不少細胞遺傳學異常和GEP標記與MM的侵襲性有關聯,初始治療前可以據此將MM患者分為侵襲性較高的高危組和病情比較惰性的標危組(表1)[11]。高危患者需要獲得CR才能有長的生存期,因此需要比較強烈的治療。而對于標?；颊?是否獲得CR對OS影響不大,可以根據病人相關因素選擇比較強烈的治療或選擇序貫治療。

表1 有癥狀MM的危險分層

注:FISH:原位熒光雜交;GEP:基因表達譜;PCLI:漿細胞標記指數

病人相關因素是決定MM治療方案的重要因素,尤其對老年MM患者更應仔細評估。可以根據患者年齡、共患病和臟器功能、日常生活能力等將患者分為體格狀態良好(fit)、體格狀態不良(unfit)和脆弱(frail)3類。對于fit患者,可以考慮較強的初始治療,足夠劑量,如果年齡<70歲、身體狀況非常好的還可以考慮減低劑量的馬法蘭加ASCT;對于unfit患者應使用比較溫和的初始治療,劑量相應減少;對于frail患者劑量應進一步減少(表2)[13]。

表2 不同身體狀況的劑量調整

選擇治療方案還要考慮病人特征和治療藥物主要毒性作用。對于有多發性神經炎的病人,要避免或減量使用硼替佐米,腎功能不全的病人如果要使用來那度胺應減少劑量,有血栓栓塞性疾病或血栓栓塞風險高的病人要避免沙利度胺和大劑量的地塞米松,合并糖尿病的病人要減少皮質激素的用量。

4 老年MM的治療方案

老年MM一般不適合ASCT。對于標危MM,聯合來那度胺和低劑量地塞米松(40 mg，每周1次)的Rd方案備受推崇[11,14],其具有較好的療效,耐受性好,也比較方便。用于>70歲、未接受ASCT的MM患者,3年OS為70%[15],與VMP(硼替佐米+馬法蘭+潑尼松)和MPT相似。

VMP和MPT都是以馬法蘭為基礎的方案,雖然使用馬法蘭會有損傷造血干細胞和可能繼發骨髓增生異常綜合征和急性白血病的顧慮,但費用比較低廉,因此仍然被廣泛應用。VMP[16-17]和MPT[18-19]與傳統的MP比較,OS均有顯著優勢,但不良反應增加。VMP主要的不良反應為神經病變,MPT主要為血栓事件。在MP的基礎上加來那度胺(MPR)與MP比較,用于老年MM的初始治療,PFS和OS沒有改善[20]。有隨機對照研究(RCT)嘗試用沙利度胺代替馬法蘭的VTP(硼替佐米+沙利度胺+潑尼松)方案與VMP比較,結果顯示緩解率相似,但不良反應增加,更多的病人終止試驗[21]。另有一篇RCT研究采用VMPT(硼替佐米+馬法蘭+潑尼松+沙利度胺)四藥方案與VMP比較,顯示VMPT的PFS和OS更長,不過該研究中VMPT組有用硼替佐米和沙利度胺維持,而VMP組不維持,很難說VMPT的誘導治療優于VMP[22]。

對于因經濟支付能力不足無法用上Rd以及考慮不良反應而不用VMP和MPT的病人,MP仍然是安全和可行的選擇[23]。有研究用沙利度胺(200 mg/d)加地塞米松(40 mg 第1～4天和第15～18天/雙數治療周期,40 mg 第1～4天/單數治療周期)的TD方案與MP比較,結果顯示CR率增加,但毒性增加,PFS相似,OS更短[10]。

聯合硼替佐米、來那度胺和地塞米松的VRD方案用于初治MM,安全性好,療效高,被認為是高危MM的首選方案[11,14]。多中心的前瞻性Ⅰ期和Ⅱ期研究治療66例初治MM(中位數年齡為58歲,范圍22～86歲),中位數隨訪21月,總緩解(PR及以上的緩解)率為100%,無治療相關的死亡,18月PFS和OS分別達75%和97%[24]。最近一篇稱為EVOLUTION的RCT研究顯示,聯合硼替佐米、環磷酰胺和地塞米松的VCD與VRD方案相似,總緩解率和1年PFS都很高,耐受性也比較好。采用硼替佐米、環磷酰胺、來那度胺和地塞米松四藥聯合與三藥方案比較沒有優勢[25]。VCD與VRD方案比較有明顯的費用優勢,可以考慮作為VRD方案的替代選擇。

總之,對于老年標危MM患者,可以選用Rd,也可以采用VMP和MPT。對于中危和高?；颊?可以選擇VRD或VCD。

5 減低劑量的ASC

老年MM一般不適合用ASCT治療,但ASCT治療MM沒有嚴格的年齡限定。有研究將194例年齡在50～70歲的MM隨機分為2組,一組用MP方案,另一組用DAV(地塞米松+阿霉素+長春新堿)2個周期后,用環磷酰胺動員并采集外周血干細胞,之后2次減低劑量的馬法蘭(100 mg/m2)加ASCT,結果顯示減低劑量馬法蘭+ASCT在CR率、PFS和OS均有明顯優勢,在65～70歲病例組CR率、PFS和OS的改善更明顯[26]。另一項RCT IMF99-06研究將447例65～75歲的初治MM隨機分為MP組、MPT組和減低劑量馬法蘭(100 mg/m2)加ASCT組。結果顯示減低劑量ASCT的OS與MP相似但比MPT短[10]。上述研究說明,對于年齡不是很大(比如65～70歲)的老年MM,如果身體狀況很好,可以考慮減低劑量的ASCT,如果年齡更大,或者身體狀況不佳,采用諸如MPT的治療可能優于減低劑量的ASCT。

6 是否給予維持治療

ASCT后是否需要維持治療,目前存在爭議。有研究顯示用沙利度胺作為ASCT后的維持治療能延長PFS和OS[27]。新近有2項RCT研究用來那度胺作為ASCT后的維持治療,顯示能明顯延長PFS[28-29],不過有學者提出質疑,認為研究中的對照組不能得到及時補救治療可能是PFS延長的因素之一[30]。另外來那度胺可能造成第二腫瘤發生增加,值得重視。

對于未接受ASCT的患者的維持治療,一項RCT研究將經過沙利度胺、地塞米松和脂質體阿霉素聯合誘導后的患者隨機分成沙利度胺(100 mg/d)加地塞米松(20 mg/第1～4天,每28天)維持和干擾素每周3次維持,結果顯示沙利度胺+地塞米松的維持在2年PFS和OS均有顯著優勢[31]。不過另一項研究顯示,經過MPT誘導治療的患者用沙利度胺維持,OS比采用MP誘導治療的患者短[32],而用MPT誘導治療的患者不用沙利度胺維持,OS沒有縮短[9],使人產生沙利度胺維持是否誘發耐藥的揣測。因此現階段對于是否需要維持治療,以及用來那度胺或沙利度胺維持治療,還需要與患者和家屬深入討論。

7 老年MM復發的治療

幾乎所有MM患者最終要復發,復發的患者經治療雖可能再次獲得緩解,但緩解期越來越短。對復發MM患者如何選擇治療方案要根據疾病發展的快慢和以往治療的情況而定。對于老年MM,共患疾病可能使患者無法耐受治療,也是重要的考慮因素。有多種補救治療方案,采用一種或幾種新藥(硼替佐米、來那度胺、沙利度胺)+化療藥物+皮質激素,對復發MM是有效的,但由于復發病例的情況復雜,很難對這些方案獲得的OS進行比較。不過第一次復發時就采用新藥比以后的補救治療中再用,可獲得更長OS[33]。

如果復發MM表現為快速進展,在身體狀況和器官功能比較好的患者可以考慮聯合新藥和化療的強有力的治療。假如復發表現為緩慢的發展,采用一種新藥加皮質激素就行,尤其對無法耐受強烈治療的患者。對于停藥6月后復發的MM可以嘗試初始用的誘導方案。如果對來那度胺和硼替佐米都耐藥,預后很差,中位PFS僅5月,中位OS僅9月[34]。對這樣的患者要考慮更新的藥物如carfilzomib。

8 不良反應的處理

8.1 血液學毒性 骨髓抑制是MM的常見并發癥,導致貧血、粒細胞減少和血小板減少。粒細胞減少還可能是來那度胺和烷化劑的常見不良反應,而血小板減少在硼替佐米治療的患者相當常見。出現骨髓抑制時要減低上述藥物的劑量,必要時暫停使用,同時給予克隆刺激因子等支持治療。

8.2 腎功能衰竭 腎損害在MM患者很常見。沙利度胺和硼替佐米在腎功能不全的病人無需調整劑量。來那度胺雖可以使用,但必須根據肌酐清除率調整劑量,而且要密切觀察血液學毒性的發生。

8.3 周圍神經病變 周圍神經病變是硼替佐米常見不良反應,由于沒有有效方法緩解硼替佐米引發的神經損害癥狀,一旦出現應及時減量。如出現1級病變伴疼痛或2級病變,建議減低劑量為1.0 mg/m2,2級病變伴疼痛或3級病變的建議停藥,癥狀緩解后以更小劑量0.7 mg/m2重新開始治療,出現4級神經病變的建議改用其他治療方案[35]。對于使用沙利度胺的患者如出現1級神經病變可維持原劑量觀察,出現2級病變應減低劑量50%,出現3級病變要停藥觀察,待癥狀改善至1級時以減低劑量重新開始治療。

8.4 深靜脈血栓 沙利度胺、來那度胺、大劑量地塞米松等可能增加深靜脈血栓的危險,選擇MM治療方案要考慮血栓危險因素,包括患者年齡、既往深靜脈血栓病史、中心靜脈插管、制動、共患病(如心臟病、腎臟病、糖尿病等)、骨髓瘤相關的高黏滯血癥等。

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