限制性體位引發肺動脈栓塞的機制探討

孫啟銘，李瑞利(綜述)，張國忠，韓業興(審校)

(1.河北醫科大學法醫學系，河北 石家莊 050017； 2.河北省人民檢察院技術處，河北 石家莊 050051)

深靜脈血栓(deep vein thrombosis,DVT)指的是各種原因導致的血液在靜脈內形成的異常凝結，下肢靜脈血栓脫落后隨血液流動，阻塞肺動脈或其分支引起肺動脈血栓栓塞。在當今社會每年每1 000人就有1～3個人發生靜脈血栓，高于50歲的人中靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)的發生風險顯著提高，可以達到每年每100人中就有1人發病。靜脈血栓形成的機制包括血液流變學、血液高凝狀態及血管內皮細胞損傷，形成因素包括外源性和內源性。限制性體位，或稱被動體位，即限制機體自由伸展和活動的一種固定方式。限制性體位后發生肺動脈栓塞的案例在法醫實踐中時有發生，但其確切機制尚不十分明了。本文將對血栓形成機制進行總結并初步探討限制性體位引發肺動脈栓塞的可能機制。

1 靜脈血栓的形成機制

在19世紀，著名的外科大夫Virchow曾提出生理的3個改變會提高患靜脈血栓的風險，即血液流變學、血液的高凝狀態及血管內皮細胞的損傷。

1.1 血液流變學：下降的血流速度和血液瘀滯會導致局部強凝血酶類的聚集，這包括凝血酶，這會超過局部的抗凝系統的抗凝血能力，從而導致血栓的形成。手術、住院、麻痹、長時間旅行、腫瘤、肥胖、年齡和妊娠時靜脈血栓的發生會增加[1-3]。妊娠期間血栓在左側髂總動脈的發生率高于右側，這可能是胎兒造成的獲得性的壓力增高所致。相同的，患髂靜脈壓迫綜合征的患者左側髂總靜脈的高壓力會增加DVT的風險[4]。

近期，研究人員利用小鼠制造了一種靜脈血栓的新模型，該模型中下腔靜脈并不是完全結扎(靜脈狹窄了80%～90%)，這個過程中不剝離內皮細胞，然而內皮細胞依然被激活了，它的血管棒狀小體釋放出血管性血友病因子(von willebrand factor,vWF)和P選擇素[5-7]。P選擇素糖蛋白配基1可以與內皮細胞上的P選擇素結合，而血小板表面的GP1bα可以與vWF結合。人類最容易形成血栓的起始位置是靜脈瓣，這是由于此處血液渦流和低氧含量的緣故。腓腸肌作為泵將血液通過靜脈系統從下肢運回心臟，大靜脈的靜脈瓣會阻止血液的逆流。然而，靜脈竇容易形成血栓，這是由于血液不規則流動和潛在的低氧，尤其是在肢體固定時或者是長途旅行中。實驗性的停滯已經被證實會導致靜脈竇處血氧分壓的明顯下降。不同的人靜脈瓣的數量不同，那些靜脈瓣多的人更容易發生DVT。尸檢或靜脈造影發現，非外傷相關性靜脈血栓的起始位置是腓腸肌的靜脈瓣或靜脈竇。

1.2 血液高凝狀態：血栓形成傾向是血液易形成凝結的一種病理狀態，由促凝蛋白的增加、抗凝物質的減少和(或)纖溶蛋白溶解能力的降低引起。妊娠使孕婦處于一種一過性高凝狀態，這可能會使孕婦避免在生產及流產時出血過多。在懷孕時，FVⅢ、FVⅢ、FⅩ、纖溶酶、vWF及PAI-1水平都會升高，這會持續到生產后8周。肥胖患者FVⅢ、FIⅩ、和PAI-1的水平會提高，這會增加靜脈血栓的風險[1]。外周血單核細胞組織因子在腫瘤切除及全膝關節置換術術后1d內均會增加。繼發于炎癥反應的FVⅢ和纖溶酶活性也會在手術后2～3d內增加。凝血物質的改變會優先于血栓形成的高峰，這個高峰通常出現在手術后的第7天。

1.3 血管內皮細胞的損傷：血管壁緊密排列的內皮細胞在防止血栓形成中起到了至關重要的作用。內皮細胞表面不利于細胞和蛋白的結合，而這種結合在血栓形成中是必需的。一個完整健全的內皮細胞會表達多種抗凝血物質，如促凝血蛋白組織因子(tissue factor，TF)路徑抑制因子、凝血調節蛋白、內皮蛋白C結合受體以及肝素類似蛋白聚糖[8]。另外，內皮細胞會表達外核苷酸酶CD39/NTPDasel，這會引起血小板拮抗ADP的代謝。最后，內皮細胞釋放血小板抑制因子NO和前列環素。然而，活化的內皮細胞會下調抗凝血蛋白表達并上調TF表達，激活也會導致內皮細胞表面表達多種黏附分子，如P選擇素、E選擇素和vWF，這些黏附分子會捕獲白細胞、血小板和微泡(microvesicles，MVs)[9]。低氧會促進內皮細胞血管棒狀小體內的vWF釋放。研究[5-6,10-12]表明，vWF、血小板、中性粒細胞的細胞外染色質及紅細胞在靜脈血栓中都有一定的作用。

2 血栓形成的危險因素

2.1 外源性危險因素(獲得性因素)：包括年齡、手術、肥胖、腫瘤、妊娠、激素相關性避孕手段、激素替代治療、抗磷脂綜合征、急性感染、固定、麻痹、長距離旅行、吸煙、住院治療、纖維蛋白溶解作用的下降和獲得性血栓形成傾向[促凝血因子水平的增加和(或)抗凝血因子的下降]。一項研究表明肥胖(體質量指數>30)患血栓的幾率會提高2倍[13]。另外，一項研究分析了有FV點突變或無FV點突變基因個體口服避孕藥與靜脈血栓形成的相關性，口服避孕藥會使靜脈血栓的發生率提高4倍，FV點突變會使靜脈血栓的發生率提高7倍，而兩者都存在的人靜脈血栓的發生率提高36倍[14]。這個研究表明各種危險因素之間會有顯著的增效作用。一個建立在患癌癥非臥床患者靜脈血栓的評分模型中以5個參數為基礎，包括腫瘤位置、白細胞計數、血小板計數、體質量指數以及低血紅蛋白或應用了促進紅細胞生成制劑。有癥狀的靜脈血栓在評分為3或者更高的患者中占有6.9%，而在評分為0的患者中僅為0.6%。最近的一項研究擴展了這種評分標準，研究人員把D-二聚體和P選擇素納入評分體系，并且發現高評分患者可能在6個月后有累計靜脈血栓的達到了35%，而那些低評分的患者僅有1%[2]。

2.2 內源性危險因素(基因變異)：VTE和反復發生的VTE與遺傳危險因素有著密切的關系[15]。較強的遺傳危險因素容易導致高凝血狀態，包括缺乏抗凝血酶、蛋白質C和蛋白質S。中等遺傳危險因素，FV基因的點突變(第1 691位核苷酸發生G→A點突變)、凝血酶原G20210A、纖維蛋白原C10034T和非O型血。FV 基因的點突變存在于5%混合歐洲血統的人中，并且是FV的變種，能夠通過激活蛋白C對抗其鈍化作用。凝血酶原G20210A是凝血酶原基因在3′端非翻譯區單核苷酸多態性，它可以增加其表達。纖維蛋白原C10034T是纖維蛋白原γ鏈基因，可以導致減少選擇性的纖維蛋白原γ鏈加固形式的下降，以至于增加了靜脈血栓的形成。最后非O型血的個體能夠增加血管假性血友病因子的清除。因為FVⅢ在血管中循環時是與 vWF穩定結合在一起的，所以血漿中 vWF減少就一定會使FVⅢ水平下降。

3 限制性體位引起肺動脈栓塞的法醫學意義和機制探討

法醫實踐中，長時間限制性體位之后發生DVT的案例時有發生，它是致命性肺血栓栓塞癥的主要來源。目前如何評價限制體位與肺動脈栓塞乃至死亡的因果關系缺乏理論依據，是法醫病理學死因分析中亟待解決的問題。如在非法拘禁、刑訊逼供、長時間旅行后發生肺動脈血栓栓塞后死亡的情況。因此，限制性體位引發致命性肺血栓栓塞癥的機制有待研究。綜合血栓形成的機制，如血液流變學、血液高凝狀態及血管內皮細胞損傷，上述3種機制有相互促進作用，血栓形成一般不因單一機制而發生。在限制性體位的情況下，會造成血管走形、管腔面積及血流速度的改變，為血栓形成的起始因素。且限制性體位時常合并軟組織損傷，血管壁的損傷會導致內皮細胞及外源性凝血途徑的激活，也會引起血栓的形成從而導致肺動脈栓塞發生。當然，限制性體位引起肺動脈栓塞的具體機制有待法醫學進一步研究和探討。

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